Combinando i risultati di quattro trial clinici sull’utilizzo di ibrutinib nei pazienti leucemia linfatica cronica, effettuati presso l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center di Columbus, in Ohio, un team di ricercatori è riuscito a scoprire i fattori dei pazienti legati all'interruzione della terapia con ibrutinib per motivi diversi dalla progressione della malattia. Tra questi ci sono l'età avanzata e un numero elevato di trattamenti precedenti. Tra i fattori di rischio associati alla progressione della malattia durante il trattamento col farmaco gli autori hanno trovato, invece, anomalie nel gene BCL6 e un cariotipo complesso.

I risultati dello studio, coordinato da Kami J. Maddocks, sono stati pubblicati da poco su JAMA Oncology.

Ibrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) approvato sia in Europa sia negli Usa per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule del mantello già trattati in precedenza e i pazienti con leucemia linfatica cronica portatori di una delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p), una mutazione associata a una prognosi infausta..

Studi precedenti hanno dimostrato che in un piccolo gruppo di pazienti la resistenza a ibrutinib può essere legata a mutazioni nei geni BTK o PLCG2.

Tuttavia, le ragioni per cui alcuni pazienti interrompono la terapia con l’inibitore e gli outcome ottenuti dopo l’interruzione finora non erano stati ben studiati.

Per colmare questa lacuna, la Maddocks e gli altri autori hanno analizzato 308 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, di cui 237 trattati con ibrutinib in monoterapia in tre studi clinici e 71 trattati con ibrutinib in combinazione con ofatumumab. I pazienti erano per lo più ad alto rischio e avevano già fatto in precedenza una mediana di tre terapie.

Durante un follow-up mediano di 20 mesi, 31 pazienti hanno interrotto la terapia a causa della progressione della malattia e 232 sono rimasti in terapia. Tuttavia, 45 pazienti hanno interrotto la terapia per motivi diversi dalla progressione della malattia, tra cui 28 a causa di un'infezione e 8 per colpa di un altro evento avverso. La Maddocks e i colleghi hanno visto che l’interruzione non legata a una ricaduta tendeva a verificarsi all'inizio del trattamento, entro 24 mesi.

L’età si è rivelato il solo fattore di rischio indipendente significativo di interruzione della terapia per un motivo diverso dalla progressione della malattia (P < 0,001). Anche l’aver già fatto molte terapie in precedenza si è rivelato un fattore associato alla sospensione di ibrutinib non legata alla recidiva, ma non statisticamente significativo (P = 0,054).

I pazienti che hanno interrotto la terapia per un motivo diverso dalla ricaduta hanno avuto un outcome molto sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di soli 8 giorni dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, 28 pazienti di questo gruppo avevano un’infezione e 16 di essi sono deceduti lo stesso giorno dell’interruzione di ibrutinib. Tra i 17 pazienti che hanno interrotto la terapia, ma non a causa di un’infezione, la sopravvivenza mediana è stata di 238 giorni e sette di questi soggetti erano ancora vivi al momento dell'ultimo follow-up.

Dei 31 pazienti che hanno interrotto la terapia a causa della progressione della malattia, 13 hanno mostrato una progressione della leucemia linfatica cronica e 18 una trasformazione di Richter, caratterizzata dalla trasformazione della leucemia linfatica cronica in un linfoma diffuso a grandi cellule B, più aggressivo. La sopravvivenza mediana è stata nel primo caso di 17,6 mesi e nel secondo di 3,5 mesi.

I fattori che aumentano il rischio di progressione della leucemia linfatica cronica o di trasformazione di Richter sono risultati un numero elevato di terapie precedenti (P = 0,03), anomalie del gene BCL6 (P < 0,001), anomalie del gene MYC (P = 0,01), la presenza della delezione 17p (P = 0,03) e un cariotipo complesso (P = 0,003).

"Questi dati confermano che ibrutinib è un farmaco in grado di spostare il paradigma della terapia per la malattia recidivata. Nel nostro gruppo di pazienti ad alto rischio, l'incidenza cumulativa stimata di progressione della malattia a 18 mesi è stata solo dell’8,9%" spiegano gli autori nella discussione del lavoro.

Lo studio mostra anche che per la piccola quota di pazienti in cui la malattia ha progredito durante la terapia, la progressione è stata rapida. "Ciò indica la necessità di fare nuovi studi clinici per consentire periodi di washout più brevi per questi pazienti" scrivono la Maddocks e i colleghi.

Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori consigliano, prima di interrompere la terapia con ibrutinib, di aspettare finché non è stato definito un piano terapeutico alternativo e, in pazienti selezionati, di continuare la terapia con l’inibitore in combinazione con farmaci mirati contro la trasformazione di Richter.

K.J. Maddocks, et al. Etiology of Ibrutinib Therapy Discontinuation and Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. JAMA 2015. doi:10.1001/jamaoncol.2014.218.
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