L’immunoterapia con cellule T ingegnerizzate in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere un antigene tumorale continua a dare risultati molto promettenti contro la leucemia. Questa volta, uno studio appena pubblicato su Science Translational Medicine mostra che 14 pazienti adulti su 16 (l’88%) con leucemia linfoblastica acuta a cellule B avanzata, trattati con quest’approccio, hanno raggiunto una remissione completa.

"Questi risultati straordinari dimostrano che la terapia cellulare è un trattamento potente per i pazienti che hanno esaurito tutte le terapie convenzionali" ha dichiarato l'autore senior dello studio Michel Sadelain Direttore del Centro di Ingegneria Cellulare del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York.

La tecnologia usata dal suo gruppo per modificare le cellule T è stata brevettata da Juno Therapeutics, una startup con sede a Seattle creata dallo stesso MSKCC assieme ad altri due centri oncologici d’eccellenza, il Fred Hutchinson Cancer Research Center e il Seattle Children’s Research Institute, proprio per sviluppare nuove immunoterapie contro i tumori.

Questo approccio innovativo, basato sull'estrazione delle cellule T dal paziente, la loro modificazione genetica in modo da far loro produrre un CAR, e la loro reinfusione nel paziente, è stato al centro della scena al recente congresso della Società Americana di Ematologia (ASH), a New Orleans, dove ha suscitato grandi entusiasmi.

Al congresso ASH sono stati presentati risultati clinici sensazionali da ricercatori del National Cancer Institute, che ha concesso in licenza la sua tecnica a Kite Pharmaceuticals, su 19 pazienti con linfomi a cellule B , e anche da un team della University of Pennsylvania, che ha affidato il suo metodo a Novartis, su 32 pazienti adulti con leucemia linfatica cronica e 22 pazienti pediatrici con leucemia linfatica acuta. Tuttavia, nonostante le enorme potenzialità di questa strategia, gli esperti hanno anche sottolineato che non mancano gli effetti collaterali e che i dati sono ancora preliminari.

Secondo alcuni osservatori, il coinvolgimento delle aziende farmaceutiche potrebbe accelerare l’approvazione di queste immunoterapie cellulari, che potrebbe arrivare già nel 2016. Altri, invece, prevedono tempi di sviluppo decisamente più lunghi e sono pronti a scommettere che non saranno disponibili prima del 2020.

Nello studio appena pubblicato, il gruppo del MSKCC descrive i risultati ottenuti in 16 pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria. Arrivata a questo stadio, la malattia è altamente resistente alla chemioterapia e progredisce rapidamente, tanto che i pazienti di solito hanno una prognosi infausta, con una sopravvivenza attesa mediana inferiore a 6 mesi.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi e poi sottoposti a una chemioterapia di salvataggio, seguita, a prescindere dalla risposta, da un condizionamento con ciclofosfamide e dalla successiva reinfusione di cellule T modificate in modo da esprimere il CAR 19-28z, specifico per l’antigene CD19 espresso dalle cellule B.

La percentuale di risposta completa ottenuta, 88%, è di gran lunga superiore a quanto ottenuto storicamente con la sola chemioterapia di salvataggio (30% circa), osservano Sadelain e i suoi colleghi.

Dei 14 pazienti che hanno mostrato una risposta completa, 10 hanno raggiunto una remissione completa e quattro una remissione completa con un recupero incompleto della conta celluare, nel giro di 24,5 giorni (mediana).

Questi tassi rdi emissione completa, ottenuti in una popolazione di pazienti con prognosi sfavorevole, superano di gran lunga le aspettative basate sui dati storici e sono coerenti con un potente effetto antitumorale mediato dalle cellule T modificate geneticamente, commentano i ricercatori.

Inoltre, gli autori hanno osservato l’eliminazione dei cloni cellulari tumorali dopo l'infusione delle cellule T ingegnerizzate.

Ad oggi, 7 dei 16 pazienti (il 44%) hanno potuto essere sottoposti con successo a un trapianto di cellule staminali standard, che, allo stato attuale , è l'unica modalità terapeutica con un potenziale curativo, sottolinea il gruppo . "Anche questo dato è particolarmente significativo, se paragonato alla bassa frequenza riportata storicamente(5%) di pazienti con adulti leucemia linfoblastica acuta a cellule B ricaduti o refrattari ai tratamenti che possono fare il trapianto di staminali dopo la terapia di salvataggio. In nessuno di questi pazienti (seguiti fino a 24 mesi) ci sono state recidive, anche se due sono morti per complicazioni post-trapianto.

Dei 9 pazienti non sottoposti al trapianto, sei non erano idonei (tre per il mancato raggiungimento della remissione completa e tre per comorbilità preesistenti), mentre in uno si sta valutando se farlo o no e due erano idonei, ma lo hanno rifiutato.

Lo studio ha permesso anche di avere nuove informazioni utili sugli effetti collaterali di questa immunoterapia cellulare, in particolare su una sindrome sviluppata da alcuni pazienti, “ancora largamente indefinita” e chiamata sindrome da rilascio di citochine (CRS).

I pazienti colpiti reagiscono all’infusione del vaccino cellulare manifestando febbre circa 24 ore dopo l'infusione, a volte seguita da altri sintomi quali ipotensione, ipossia e alterazioni neurologiche, associati ad aumenti notevoli delle citochine del siero, da cui il nome della sindrome.

Sadelain e il suo team hanno quindi deciso di monitorare attentamente i livelli di citochine per vedere se ci fosse un modo per differenziare i pazienti in cui la febbre si risolvono spontaneamente da quelli che sviluppano anche gli altri sintomi e probabilmente avranno bisogno di ulteriori interventi terapeutici.

I ricercatori hanno scoperto che due citochine, in particolare, risultavano enormemente aumentate (di 75 volte rispetto al basale ) nei pazienti con CRS grave che hanno richiesto un intervento intensivo. Pertanto suggeriscono che questo marcatore, in combinazione con i sintomi clinici e la febbre persistent , potrebbe essere utilizzato come criterio diagnostico identificare coloro che sviluppano la sindrome in forma grave.

Si tratta di una stratificazione clinicamente significativo, spiegano i ricercatori. Infatti, una CRS grave può richiedere  un ricovero in terapia intensiva con ventilazione meccanica, farmaci vasoattivi, antiepilettici e antipiretici. Si usano anche steroidi ad alto dosaggio e inibitori dell'interleuchina.6.

L’anti-IL6 tocilizumab ha dimostrato di portare a una rapida risoluzione della sindrome, che per quanto grave, finora si è dimostrata completamente reversibile, pur causando un notevole prolungamento dei giorni di degenza (56,7 contro 15 in caso di CRS non grave).

Nello studio appena pubblicato sette pazienti hanno sviluppato un sindrome grave, mentre gli altri sette una forma lieve o nessuna sindrome.

L’approccio del MSKCC, riferiscono i ricercatori, sarà ora valutato anche nella leucemia linfoblastica acuta a cellule B in stadio iniziale e in altri tipi di tumori.

M.L. Davila, et al. Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med. 2014;6:224ra25; DOI: 10.1126/scitranslmed.3008226.
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Alessandra Terzaghi