Leucemia linfatica acuta Ph+, aggiunta di ponatinib alla chemio può migliorare gli outcome

Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi, cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+), l'aggiunta dell'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) ponatinib con la chemioterapia ha portato a una remissione rapida sostenuta in uno studio di fase II a braccio singolo, fresco di pubblicazione su The Lancet Oncology.

Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi, cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+), l’aggiunta dell’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) ponatinib con la chemioterapia ha portato a una remissione rapida sostenuta in uno studio di fase II a braccio singolo, fresco di pubblicazione su The Lancet Oncology.

Nell’introduzione, gli autori spiegano che, in questi pazienti, combinare la chemioterapia con un TKI si è dimostrata una strategia efficace.

Per questo motivo, Elias Jabbour, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, e i colleghi hanno provato a valutare in questa popolazione di pazienti la sicurezza e l'efficacia della combinazione del regime hyper-CVAD (ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e desametasone iperfrazionati) con ponatinib. Questo farmaco è, infatti, un inibitore di BCR-ABL1 più potente di tutti gli altri TKI e sopprime in modo selettivo i cloni con la mutazione T315I resistenti

Lo studio ha coinvolto 37 pazienti (età media: 51 anni; range: 27-75), di cui alcuni non trattati in precedenza e altri già sottoposti a non più di due cicli di chemioterapia con o senza TKI.

I partecipanti sono stati sottoposti a otto cicli di hyper-CVAD alternati a metotressato ad alto dosaggio e citarabina ogni 21 giorni, insieme con ponatinib 45 mg/die durante i primi 14 giorni del primo ciclo, mentre il TKI è stato poi somministrato continuativamente nei cicli successivi.

I pazienti che hanno raggiunto una remissione completa sono stati poi sottoposti a una terapia di mantenimento a base di ponatinib 45 mg/die associato a una somministrazione mensile di vincristina e prednisone per 2 anni, dopo i quali ponatinib è stato somministrato indefinitamente.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e il follow-up è stato di 26 mesi (range 15-39).

Nella coorte studiata, la percentuale di EFS a 2 anni è stata dell’81% (IC al 95% 64-90) e la sopravvivenza globale (OS) stimata a 2 anni è stata dell’80% (IC al 95% 63-90).

Dopo il follow-up, 29 pazienti (il 78%) hanno raggiunto una remissione completa e gli altri nove pazienti sono stati sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali.

Al momento della stesura del lavoro, 13 pazienti erano ancora in remissione completa e sottoposti alla terapia di mantenimento.

Due pazienti sono deceduti a causa di un infarto del miocardio potenzialmente correlato al trattamento e un altro a causa di un infarto miocardico correlato a sepsi. Altri due decessi, uno dovuto a un sanguinamento e l’altro a un’infezione, sono stati ritenuti non correlati al trattamento.

L’evento avverso di grado 3 o superiore più frequente durante l'induzione sono state le infezioni, verificatesi in 20 pazienti (il 54%). Altri effetti indesiderati riportati sono stati in 14 pazienti (il 38%) aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina amino transferasi, in 8 (il 22%) eruzione cutanea, in 6 (il 16%) pancreatite, in altri 6 ipertensione, in 3 (l’8%) eventi trombotici e sempre in 3 (l’8%) infarto del miocardio.

"Per confermare questi risultati è necessario follow-up un più lungo" scrivono Jabbour e i colleghi. I ricercatori aggiungono, inoltre, che nuove strategie, tra cui la titolazione della dose di ponatinib, un controllo ottimale dei fattori di rischio vascolare e l'aggiunta di nuovi anticorpi monoclonali, potrebbero contribuire a migliorare ulteriormente i risultati.

Nell’editoriale che accompagna lo studio, Xavier Thomas, ematologo del Centre Hospitalier Lyon-Sud, di Lione, scrive che ci sono ancora questioni aperte riguardo all'idoneità del paziente al trattamento e a quale sia il ciclo di trattamento appropriato.

"Nonostante questi risultati incoraggianti, restano alcuni problemi" scrive Thomas. "In primo luogo, dovrebbero essere trattati con ponatinib tutti i pazienti o solo quelli portatori della mutazione T3151, sia presente al momento della diagnosi sia sviluppatasi dopo il trattamento con altri TKI? ... In secondo luogo, risultati favorevoli consentono una diminuzione dell'intensità della chemioterapia combinata con il TKI? … è stato dimostrato con imatinib che una chemioterapia di induzione meno intensiva riduce la mortalità senza compromettere l'efficacia. In terzo luogo, si pone la questione se la presenza di malattia minima residua sia una componente importante all’interno di un algoritmo di trattamento personalizzato che permetterebbe di individuare i candidati per il trapianto allogenico di cellule staminali".

E. Jabbour, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015; doi:10.1016/S1470-2045(15)00207-7.
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