Leucemia linfatica cronica, 2 anni di mantenimento con rituximab ritardano la progressione nell'anziano

In pazienti anziani con leucemia linfatica cronica, 2 anni di terapia di mantenimento con l'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab portano a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un profilo di sicurezza accettabile. Questo il risultato di uno studio multicentrico di fase II; lo studio LLC2007SA, pubblicato di recente su Lancet Haematology.

In pazienti anziani con leucemia linfatica cronica, 2 anni di terapia di mantenimento con l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab portano a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un profilo di sicurezza accettabile. Questo il risultato di uno studio multicentrico di fase II; lo studio LLC2007SA, pubblicato di recente su Lancet Haematology.

"È degno di nota che il beneficio della terapia di mantenimento sulla sopravvivenza libera da progressione sia stato osservato in diversi sottogruppi, anche in pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli, come un’età superiore ai 70 anni, la presenza di IGHV non mutate, la presenza della delezione 11q e una risposta parziale o la positività della malattia minima residua (MRD) al momento della valutazione della risposta prima della randomizzazione” scrivono gli autori, guidati da Caroline Dartigeas, dell’Hôpital Bretonneau, CHU Tours di Tours, in Francia. I valori di PFS, aggiungono i ricercatori, sono risultati coerenti anche a prescindere dalla citogenetica.

La maggior parte dei pazienti con leucemia linfatica cronica, spiegano la Dartigeas e i colleghi nell’introduzione, è destinata a ricadere dopo aver fatto la chemioterapia iniziale più rituximab. Lo studio LLC2007SA, un trial randomizzato e in aperto al quale hanno partecipato 89 centri transalpini è stato progettato per testare l'efficacia e la sicurezza di una terapia di mantenimento con rituximab per 2 anni rispetto all'osservazione in pazienti di età pari o superiore a 65 anni dopo un’induzione abbreviata in prima linea con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR).

I pazienti inclusi nello studio avevano un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1, un'adeguata funzionalità renale ed epatica e avevano risposto al trattamento di induzione con quattro cicli mensili di FCR a dose intera con due somministrazioni intermedie di rituximab e ciclofosfamide orale. Dopo il trattamento di prima linea, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con rituximab ogni 8 settimane per un massimo di 2 anni o alla semplice osservazione.

Dal dicembre 2007 al febbraio 2014 i ricercatori francesi hanno arruolato 542 pazienti, 525 dei quali hanno iniziato l'induzione con il regime FCR e 409 sono stati sottoposti alla randomizzazione.

Dopo un follow-up mediano di quasi 4 anni, la PFS mediana è risultata di 59,3 mesi nel braccio trattato con rituximab contro 49 mesi in quello sottoposto alla sola osservazione (HR 0,55; IC al 95% 0,40-0,75; P = 0,0002).

La sopravvivenza globale (OS), invece, è apparsa simile nei due gruppi, ma la mediana non è ancora stata raggiunta per entrambi.

I pazienti assegnati al mantenimento con rituximab hanno mostrato un miglioramento significativo della PFS in diversi sottogruppi, tra cui quello con IGHV non mutate (49,7 mesi con rituximab contro 37,1 mesi con la sola osservazione), quello con età superiore a 70 anni, quello con la delezione 11q (46,5 mesi contro 37,1 mesi) , quello senza la delezione 11q (PFS non raggiunta contro 59,3 mesi) e quello con MRD negativa alla fine dell'induzione (PFS non raggiunta rispetto a 61 mesi). Nessun beneficio è stato osservato nei pazienti con IGHV mutate.

"L'evidente guadagno di qualità della vita per un paziente che può vivere senza ricadute e non necessita di iniziare un nuovo trattamento deve essere bilanciato con gli eventi avversi associati alla terapia di mantenimento" osservano i ricercatori nella discussione.

I pazienti a cui è stato somministrato rituximab hanno riportato un aumento della neutropenia e delle infezioni di grado 3/4 rispetto ai pazienti sottoposti alla sola osservazione. L'infezione di grado 3/4 più comune è stata l'infezione del tratto respiratorio inferiore. Invece, non sono state riscontrate differenze significative fra i due bracci nell’incidenza di secondi tumori.

La Dartigeas e i colleghi riferiscono che si stanno esplorando nuove strategie per il trattamento della leucemia linfatica cronica che prevedono l'uso di inibitori del BCR (come ibrutinib) e antagonisti della proteina anti-apoptotica BCL-2 (come venetoclax), che non hanno le classiche tossicità dell'immunosoppressione. È possibile, dicono i ricercatori, che questi farmaci possano essere combinati con rituximab per migliorare la loro attività.

Questa strategia è stata esplorata, per esempio, nello studio di fase III MURANO, presentato ad Atlanta all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), in cui si è visto che venetoclax aggiunto a rituximab ha prolungato in modo significativo la PFS rispetto alla chemioterapia con bendamustina più rituximab in pazienti ricaduti o refrattari.
"Al momento, tuttavia, non sono disponibili dati provenienti da studi di fase III che confrontino il regime FCR seguito dal mantenimento con rituximab con inibitori del BCR o antagonisti di BCL-2" osservano i ricercatori.

Gli autori fanno anche notare che la somministrazione continuativa di inibitori del BCR o antagonisti di BCL-2 implica problematiche particolari nei pazienti anziani, tra cui considerazioni farmacoeconomiche, compliance, interazioni farmacologiche, eventi avversi a lungo termine non definiti, potenziale selezione clonale e resistenza. “Per questi ultimi motivi, le strategie di mantenimento con rituximab, a prescindere dalla tossicità ematologica, potrebbero ancora essere considerate come una potenziale opzione da confrontare con terapie mirate in studi randomizzati” concludono la Dartigeas e i colleghi.

C. Dartigeas, et al. Rituximab maintenance versus observation following abbreviated induction with chemoimmunotherapy in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL 2007 SA): an open-label, randomised phase 3 study. Lancet Haematology 2017; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30235-1