Oncologia-Ematologia

Leucemia linfatica cronica, acalabrutinib in prima linea, da solo o in combinazione, allontana la progressione.#ASH19

Il trattamento con l'inibitore di BTK di nuova generazione acalabrutinib, da solo o in combinazione con l'anticorpo anti-CD20 obinutuzumab, può migliorare in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a obinutuzumab più la chemioterapia con clorambucile nei pazienti con leucemia linfatica cronica al loro primo trattamento. A dimostrarlo sono i risultati di un'analisi intermedia dello studio di fase 3 ELEVATE-TN, presentata a Orlando (Florida) in occasione del congresso annuale dell'ASH, la Società americana di ematologia.

Il trattamento con l'inibitore di BTK di nuova generazione acalabrutinib, da solo o in combinazione con l’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab, può migliorare in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a obinutuzumab più la chemioterapia con clorambucile nei pazienti con leucemia linfatica cronica al loro primo trattamento. A dimostrarlo sono i risultati di un’analisi intermedia dello studio di fase 3 ELEVATE-TN, presentata a Orlando (Florida) in occasione del congresso annuale dell’ASH, la Società americana di ematologia.

Dopo un follow-up mediano di 28,3 mesi, il trattamento con l'inibitore di BTK combinato con obinutuzumab si è associato a una riduzione del 90% del rischio di progressione o morte della malattia rispetto a obinutuzumab più clorambucile (HR 0,10; IC al 95% 0,06-0,17; P < 0,0001). Inoltre, acalabrutinib ha mostrato di offrire un beneficio statisticamente significativo di PFS rispetto alla chemioimmunoterapia con obinutuzumab più clorambucile anche quando usato come monoterapia, con una riduzione del rischio del 20% (HR 0,20; IC al 95% 0,13-0,30; P < 0,0001).

«Acalabrutinib si è dimostrato efficace e con un profilo di sicurezza coerente nei pazienti naïve al trattamento e recidivanti o refrattari, ed è ora un'opzione di trattamento approvata per i pazienti con leucemia linfatica cronica» ha dichiarato l'autore principale dello studio, Jeff P. Sharman, direttore della ricerca presso il Willamette Valley Cancer Institute e direttore medico della ricerca ematologica dello US Oncology Network.

Prima dell'introduzione dell'inibitore di BTK ibrutinib, la combinazione obinutuzumab-clorambucile rappresentava un'opzione standard di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica.

A fine novembre 2019, la Food and Drug Administration ha approvato acalabrutinib per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule, in parte sulla base dei dati dello studio ELEVATE-TN, ma anche dei dati dello studio ASCEND, nel quale si è valutato il farmaco rispetto a rituximab o idelalisib in pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati.

«Acalabrutinib è un inibitore di BTK più selettivo, caratterizzato da un’inibizione off-target della BTK in vitro inferiore rispetto a ibrutinib e un profilo di sicurezza favorevole, il che ha portato a valutarlo come terapia di prima linea, con o senza obinutuzumab» ha spiegato Sharman.

Lo studio ELEVATE-TN
ELEVATE-TN (ACE-CL-007) è uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza ed efficacia di acalabrutinib come agente singolo o in associazione con obinutuzumab rispetto a obinutuzumab più clorambucile in 535 pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento.
In totale, sono stati randomizzati 535 pazienti, assegnati in rapporto 1: 1: 1 a tre bracci: uno trattato con obinutuzumab più clorambucile, uno con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno in combinazione con obinutuzumab, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile, e un altro con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno in monoterapia, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o assenza della delezione 17p, al performance status ECOG (0, 1 o 2) e alla regione geografica.
Nei pazienti che mostravano segni di progressione della malattia, confermata da un comitato di revisori indipendenti (IRC), era consentito il passaggio dal braccio obinutuzumab/clorambucile al braccio trattato con il solo acalabrutinib; pertanto, questi pazienti non sono stati inclusi nei dati di PFS presentati a Orlando.

L'endpoint primario era la PFS nel braccio trattato con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab rispetto al braccio trattato con obinutuzumab più clorambucile, valutata dall'IRC. Gli endpoint secondari comprendevano, invece, la PFS valutata dall'IRC nel braccio trattato con il solo acalabrutinib rispetto al braccio trattato con obinutuzumab più clorambucile, nonché il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tempo intercorso fino a un trattamento successivo, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Le caratteristiche di base dei partecipanti erano simili nei tre bracci di trattamento. L'età mediana della popolazione studiata era di 70,5 anni, il 63% dei pazienti aveva IGVH non mutate, il 47% una malattia in stadio Rai III o IV, il 18% era portatore della delezione 11q e il 14% della delezione 17p o di una mutazione di TP53. Inoltre, le maggior parte dei pazienti (il 93,6%) presentava un performance status ECOG pari a 0 o 1.

Le percentuali di interruzione del trattamento sono state rispettivamente del 20,7% nel braccio assegnato acalabrutinib più obinutuzumab, 20,1% nel braccio assegnato al solo inibitore di BTK e 18,1% nel braccio assegnato alla chemioimmunoterapia. Il motivo più comune per cui i pazienti hanno interrotto il trattamento è stato la comparsa di eventi avversi, che si sono verificati rispettivamente nell'11,2%, 8,9% e nel 14,1% dei pazienti. Sono stati riportati due decessi nel braccio trattato con la combinazione con acalabrutinib, tre decessi in quello trattato con acalabrutinib in monoterapia e un decesso in quello assegnato all’immunoterapia. La durata mediana del trattamento è stata rispettivamente di 27,7 mesi nei bracci contenenti acalabrutinib e 5,6 mesi nel braccio trattato con clorambucile più obinutuzumab e il 79,3% dei pazienti stava ancora continuando il trattamento al momento dell’analisi dei dati.

Mediana di PFS ancora non raggiunta nei bracci trattati con acalabrutinib
La PFS mediana valutata dall’IRC non è stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci trattati con acalabrutinib, mentre è risultata di 22,6 mesi (IC al 95% 20,2-27,6) in quello trattato con clorambucile più obinutuzumab. Le percentuali di PFS a 2 anni sono risultate del 93% con acalabrutinib più obinutuzumab, 87% con il solo acalabrutinib e 47% con clorambucile più obinutuzumab.

Sebbene lo studio non avesse una potenza statistica sufficiente né fosse stato disegnato per confrontare i risultati di PFS fra i due bracci trattati con acalabrutinib, un'analisi esplorativa post hoc, ha riferito Sharman, ha mostrato che la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab è superiore al solo acalabrutinib (HR 0,49; IC al 95%, 0,26-0,95).

Il beneficio di PFS osservato in entrambi i bracci trattati con il nuovo inibitore di BTK è risultato coerente nei sottogruppi specificati dal protocollo, e indipendentemente dal fatto che i pazienti presentassero o meno una malattia con caratteristiche associate a un alto rischio di progressione. «Contrariamente a quanto osservato in diversi studi recenti, il trattamento con acalabrutinib/obinutuzumab ha prodotto un beneficio complessivo di PFS rispetto al controllo sia nel sottogruppo con IGHV non mutate sia in quello con IGVH mutate» ha spiegato Sharman.

L’OS ha mostrato una tendenza verso la superiorità rispetto alla chemioimmunoterapia sia per il braccio trattato con acalabrutinib/obinutuzumab (HR 0,47; IC al 95% 0,21-1,06; P = 0,0577) sia per il braccio trattato con il solo acalabrutinib (HR 0,60; IC al 95% 0,28-1,27; P = 0,1556); tuttavia, questo vantaggio non è risultato statisticamente significativo. I tassi stimati di OS a 2 anni sono risultati del 95% con acalabrutinib/obinutuzumab, 95% con il solo acalabrutinib e 92% con clorambucile/obinutuzumab.

Il 31% dei pazienti trattati con la chemioimmunoterapia ha mostrato una progressione della malattia e l'82% di essi è passato al braccio trattato con il solo inibitore di BTK.

Nei bracci trattati con acalabrutinib meno decessi, nonostante il crossover, e più risposte
«Nonostante il passaggio di alcuni pazienti del braccio obinutuzumab/clorambucile al braccio acalabrutinib a causa della progressione della malattia, si sono osservati meno decessi nei due bracci trattati con l’inibitore di BTK, sebbene sia necessario un follow-up più lungo per rilevare una differenza di OS» ha rimarcato Sharman.

Inoltre, la combinazione acalabrutinib/obinutuzumab ha migliorato in modo statisticamente significativo l’ORR valutato dall'IRC: 93,9% (IC al 95% 89,3-96,5) contro 78,5% (IC al 95%, 71,6-89,9) rispetto alla chemioimmunoterapia (P < 0,0001). Nel braccio trattato con la combinazione contenente acalabrutinib il tasso di risposta completa è stato del 13% e quello di risposta parziale dell'81%, mentre il 2% dei pazienti ha raggiunto una stabilizzazione della malattia.

Nel braccio trattato con il solo acalabrutinib, l'ORR è risultata dell'85,5% (IC al 95%, 79,6-89,9) con un tasso di risposta completa dell'1%, un tasso di risposta parziale dell'85% e un tasso di stabilizzazione della malattia del 5%. La differenza di ORR rispetto al braccio trattato con la chemioimmunoterapia, in questo caso, non è risultata statisticamente significativa.

Nel braccio trattato con obinutuzumab più clorambucile, il tasso di risposta completa è risultato del 5%, quello di risposta parziale del 74% e quello di stabilizzazione della malattia del 9%.

I dati di safety
Per quanto riguarda la sicurezza, nulla di nuovo o di imprevisto.

Sharman ha riferito che si è visto uno squilibrio nella segnalazione di eventi avversi verificatisi entro 30 giorni dall'ultima somministrazione e che il periodo di segnalazione degli eventi avversi è stato più lungo nei due bracci contenenti l’inibitore di BTK. Ciò dipende dal disegno dello studio, nel quale la terapia continuativa con l’inibitore di BTK è stato confrontata con la chemioimmunoterapia, che ha avuto, invece, una durata fissa.

In tutti e tre i bracci si è osservato almeno un evento avverso di qualsiasi grado; con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab sono stati registrati più eventi avversi gravi rispetto al solo acalabrutinib (38,8% contro 31,8%) o a obinutuzumab più clorambucile (21,9%). L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3 è risultata rispettivamente del 70,2%, 49,7% e 69,8%. Inoltre, sono stati osservati cinque avversi di grado 5 nel braccio trattato con la combinazione contenente acalabrutinib, sette in quello trattato con acalabrutinib in monoterapia e 12 in quello trattato con la chemioimmunoterapia.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni (con un’incidenza ≥ 15%) nei bracci acalabrutinib più obinutuzumab e acalabrutinib in monoterapia sono stati cefalea (39,9% contro 36,9%), diarrea (38,8% contro 34,6%), neutropenia (31,5% contro 10,6%), affaticamento (28,1% contro 18,4%), contusioni (23,6% contro 15,2%), artralgia (21,9% contro 15,6%), tosse (21,9% contro 18,4%), infezioni del tratto respiratorio superiore (21,3 contro 18,4%), nausea (20,2% contro 22,3%) e vertigini (18,0% contro 11,7%). La neutropenia di grado ≥ 3 è risultata più alta con obinutuzumab più clorambucile (41,4%) che non con acalabrutinib più obinutuzumab (29,8%) o il solo acalabrutinib (9,5%).

Gli eventi avversi gravi più comuni (con un’incidenza ≥ 2%) con i tre regimi sono stati polmonite (6,7% con acalabrutinib più obinutuzumab contro 2,8% con il solo obinutuzumab contro 1,8% con la chemioimmunoterapia), eventi correlati all'infusione (rispettivamente 2,2% contro 0% contro 1,2%), anemia (1,7% contro 2,2% contro 0%), neutropenia febbrile (1,7% contro 1,1% contro 4,1%) e sindrome da lisi tumorale (0,6% contro 0% contro 4,7%). Questi eventi sono risultati in linea con il profilo di sicurezza evidenziato in precedenza per ognuna delle classi degli agenti testati, ha affermato Sharman.

Alcuni eventi avversi specifici associati ad acalabrutinib sono stati di interesse clinico, tra cui la fibrillazione atriale. Fibrillazione atriale di qualsiasi grado è stata osservata in sei pazienti (il 3,4%) trattati con acalabrutinib più obinutuzumab, uno dei quali ha sviluppato una fibrillazione atriale di grado ≥ 3, mentre stati osservati sette casi di fibrillazione atriale nel braccio trattato con il solo acalabrutinib. Altri eventi avversi di interesse associati all'inibitore di BTK sono stati ipertensione, sanguinamento, infezioni e seconde neoplasie primarie, escluso il carcinoma cutaneo diverso dal melanoma.

J.P. Sharman, et al. Phase 3 study of acalabrutinib combined with obinutuzumab or alone versus obinutuzumab plus chlorambucil in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: results from ELEVATE-TN. ASH 2019; abstract 31.
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