Leucemia linfatica cronica, acalabrutinib in prima linea si conferma sicuro ed efficace anche dopo 4 anni. #EHA2020

Oncologia-Ematologia

L'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) di seconda generazione acalabrutinib continua a dimostrarsi sicuro ed efficace a lungo termine, come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica, con tassi di risposta molto elevati (quasi del 100%), risposte che appaiono durature e senza che siano emerse problematiche nuove relative alla sicurezza prolungando il periodo di osservazione. La conferma arriva dai dati a lungo termine dello studio di fase 2 ACE-CL-001, presentati di recente al congresso (virtuale) della European Hmatology Association (EHA).

L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) di seconda generazione acalabrutinib continua a dimostrarsi sicuro ed efficace a lungo termine, come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica, con tassi di risposta molto elevati (quasi del 100%), risposte che appaiono durature e senza che siano emerse problematiche nuove relative alla sicurezza prolungando il periodo di osservazione.

La conferma arriva dai dati a lungo termine dello studio di fase 2 ACE-CL-001, presentati di recente al congresso (virtuale) della European Hmatology Association (EHA).

«Acalabrutinib è un inibitore selettivo della BTK che ha dimostrato una minore attività off-target in vitro rispetto ad altri inibitori di BTK, come ibrutinib, L'inibizione mirata di BTK con acalabrutinib ha migliorato l'outcome clinico in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante e naïve al trattamento» ha detto John C. Byrd, dell'Ohio State University Comprehensive Cancer Center di Columbus, presentando i dati al congresso.

«Lo studio ACE-CL-001 è il primo ad aver valutato l’inibitore della BTK di seconda generazione acalabrutinib ed è quindi anche il primo con un follow-up a lungo termine, di 53 mesi» ha sottolineato ai nostri microfoni l’autore principale dello studio, Paolo Ghia, Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.

«I risultati nel loro complesso sono estremamente incoraggianti e rassicuranti. È stata pienamente confermata la sicurezza del farmaco, associata anche a un beneficio clinico che persiste nel tempo, con quasi il 90% dei pazienti ancora in trattamento dopo oltre 4 anni dall’avvio della cura. La conferma a lungo termine di ciò che si era già osservato in passato era quanto mai importante, dal momento che la terapia con acalabrutinib va effettuata in modo continuativo, fino a che il tumore eventualmente non progredisce» ha aggiunto il professore.

Ascolta "Leucemia linfatica cronica, conferme a lungo termine per acalabrutinib in prima linea" su Spreaker.

I risultati dello studio ACE-CL-001 hanno costituito la base per lo sviluppo dello studio registrativo di fase 3 ELEVATE-TN, che, assieme allo studio registrativo di fase 3 ASCEND, è stato a sua volta alla base dell’approvazione di acalabrutinib da parte della Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico nel 2019. Il farmaco, invece, non è ancora approvato in Europa, ma è attualmente al vaglio della European Medicines Agency.


I punti chiave dello studio ACE-CL-001
Patologia
Leucemia linfatica cronica
Tipo di studio
trial multicentrico internazionale di fase 2, in aperto
Popolazione analizzata
Pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento
N. di pazienti trattati
99
Trattamento valutato
Acalabrutinib 100 mg BID o 200 mg BID
Risultati principali
 
Pazienti vivi a 4 anni: 86%
ORR: 97%
DOR: NR
EFS mediana: NR
EFS a 48 mesi: 90%
Messagio chiave
I risultati con un follow-up di 53 mesi confermano l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di acalabrutinib in pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento.


Lo studio ACE-CL-001
Lo studio ACE-CL-001 (NCT02029443) è uno studio di fase 2 che ha coinvolto 99 pazienti con leucemia linfatica cronica mai trattati in precedenza e che richiedevano un trattamento secondo i criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia del 2008.
I partecipanti sono stati trattati con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno oppure 200 mg una volta al giorno, passando successivamente a 100 mg due volte al giorno, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dei 99 pazienti che hanno ricevuto il trattamento, 62 sono stati trattati con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno e 37 inizialmente con 200 mg una volta al giorno.

L'endpoint primario del trial era la sicurezza, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di riposta complessivo (ORR) valutato dagli sperimentatori, la durata della risposta (DOR), il tempo di risposta (TTR) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS).
Negli eventi avversi di interesse clinico rientravano le infezioni, gli eventi emorragici, l’ipertensione e le seconde neoplasie primarie, esclusi i tumori diversi dal melanoma, e la fibrillazione atriale.

L’età mediana dei partecipanti era di 64 anni, il 47% aveva una malattia in stadio Rai 3-4, il 10% era portatore della delezione (17p), il 62% aveva immunoglobuline (IGHV).non mutate.

86% dei pazienti ancora in trattamento con acalabrutinib dopo oltre 4 anni
«I dati di effiacia a lungo termine sono estremamente interessanti, perché dopo un follow-up mediano di quasi 4 anni e mezzo (53 mesi), l’86% dei pazienti (85) era ancora in trattamento e pochi sono andati in progressione. Anche il dato di ORR è molto positivo» ha detto Ghia.
Infatti, l’ORR è risultato molto alto, pari al 97%, con un 7% di risposte complete e il 90% di risposte parziali.

I tassi di risposta sono risultati simili nei diversi gruppi di pazienti ad alto rischio. Da sottolineare che l’ORR è risultata del 100% nei 57 pazienti con IGHV non mutate, nei 9 pazienti con la delezione 17p, nei 9 pazienti con mutazioni di TP53 e nei 12 con cariotipo complesso; inoltre, si è notata una riduzione della malattia linfonodale in tutti i 97 pazienti testati.

Il TTR mediano è stato di 3,7 mesi, mentre la DOR mediana e l’EFS mediana non sono state raggiunte; invece, la DOR a 48 mesi è stata del 97% (IC al 95% 90%–99%) e l’EFS a 48 mesi del 90% (IC al 95% 82%-94%). «Anche il dato di EFS suggerisce che acalabrutinib è in grado di offrire un controllo della malattia a lungo termine nella maggior parte dei pazienti» ha sottolineato Ghia.

Sicurezza confermata nel lungo termine
La maggior parte delle interruzioni (sei casi) è stata dovuta a eventi avversi o alla progressione della malattia (tre casi). Nessun paziente ha dovuto interrompere il trattamento a causa di episodi emorragici, ipertensione o fibrillazione atriale.
«I risultati confermano anche la sicurezza a lungo termine di acalabrutinib. Globalmente, 14 pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento, ma, di questi, solo sei hanno dovuto smettere a causa di eventi avversi» ha osservato il professore.

L’incidenza degli eventi avversi in genere è diminuita nel tempo. Gli eventi avversi comuni sono stati quelli che ci si aspettava e che si erano visti anche a breve termine, ha detto Ghia: diarrea (52%), mal di testa (45%), infezioni delle vie respiratorie superiori (44%), artralgia (42%) e contusioni (42%).

Gli eventi di interesse clinico, cioè quelli che si ritiene siano più associati all’inibizione di BTX, di qualsiasi grado o di grado ≥ 3, più frequenti sono stati: infezioni (rispettivamente 84% e 15%), eventi emorragici (66% e 3%) e ipertensione (22% e 11%). «La fibrillazione atriale si è verificata solo nel 5% dei pazienti, seppure esposti per oltre 4 anni ad acalabrutinib, non ci sono stati casi di sindrome da lisi tumorale e gli episodi emorragici sono stati nella stragrande maggioranza dei casi di grado lieve» ha rimarcato Ghia. Nell'11% dei pazienti si sono sviluppate seconde neoplasie primarie.
Gli eventi avversi gravi hanno avuto un’incidenza del 38%, con quattro casi di polmonite e tre di sepsi.

J. Byrd, et al. Acalabrutinib In Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: Mature Results From Phase 2 Study Demonstrating Durable Remissions And Long-Term Tolerability. EHA 2020; abstract S163.
leggi