In pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza, e con comorbidità, la combinazione dell’inibitore di Bcl-2 venetoclax e dell’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab conferma la sua superiorità rispetto alla chemioimmunoterapia standard con clorambucile e obinutuzumab nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e nell’ottenere remissioni profonde, mantenendo il suo beneficio anche a lungo termine, dopo 2 anni dalla fine del trattamento.

A dimostrarlo sono i risultati di follow-up a 3 anni dello studio di fase 3 CLL14, presentati di recente al congresso (virtuale) della European Hematology Association (EHA) e qualche settimana prima anche al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La combinazione venetoclax-obinutuzumab ha dimostrato di ridurre del 69% il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto alla chemioimmunoterapia con clorambucile e obinutuzumab. Inoltre, a 3 anni dall’inizio della terapia, i pazienti ancora in vita e senza segni di progressione sono risultati circa il 32% in più nel gruppo trattato con venetoclax rispetto al gruppo di confronto.

Questi risultati a lungo termine dello studio, per i quali il follow-up mediano è di 39,6 mesi, saranno anche pubblicati a breve su The Lancet Oncology.

«Lo studio è veramente innovativo perché è la prima volta che si confronta una terapia mirata, ‘chemo-free’, priva cioè di chemioterapia, e data per un tempo definito e limitato, con la chemioimmunoterapia convenzionale in questo setting» ha detto ai nostri microfoni Stefano Molica, Coordinatore Scientifico del Dipartimento Oncoematologico dell’AO Pugliese Ciaccio di Catanzaro.

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«Una volta che questa combinazione sarà disponibile anche in Italia, i medici potranno offrirla ai pazienti che possono beneficiarne, soprattutto quelli con malattia un po’ più aggressiva, che potranno ottenere una risposta profonda con una terapia di durata limitata nel tempo, un anno, e questa sarà una strada alternativa a terapie già prescrivibili con farmaci nuovi, non chemioterapici, che però vanno assunte in modo continuativo, fino alla progressione della malattia» ha aggiunto Antonio Cuneo, Professore Ordinario di Ematologia all'Università degli Studi di Ferrara e Parma.

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Non da ultimo, ha aggiunto l’esperto, «Studi condotti soprattutto nelle linee più avanzate dimostrano che la terapia con i nuovi farmaci di durata limitata tempo consente anche un certo grado di risparmio per il Sistema sanitario nazionale».


Lo studio CLL14
Lo studio CLL14 (NCT02242942) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 432 pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza e che presentavano comorbidità. «Si trattava di pazienti anziani, che rappresentano la popolazione maggiormente affetta da questa forma di leucemia cronica» ha spiegato Cuneo.
I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con 12 cicli di venetoclax più 6 cicli di obinutuzumb oppure 12 cicli di clorambucile più 6 cicli di obinutuzumb.

L'endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano i tassi di risposta, i tassi di negatività della malattia residua minima (MRD, misurata ogni 6 mesi per un massimo di 5 anni dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente) e la sopravvivenza globale (OS).

Tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento da almeno 2 anni e il follow-up è in corso.

Miglioramento della PFS mantenuto anche 2 anni dopo lo stop al trattamento
La combinazione venetoclax più obinutuzumb ha già dimostrato di migliorare in modo significativo la PFS rispetto alla chemioimmunoterapia in questo studio. Nel 2019, infatti, sono stati presentati ai congressi dell’EHA e dell’ASCO, e pubblicati sul New England Journal of Medicine, i risultati del trial con un follow-up mediano di 28,1 mesi, che hanno mostrato una PFS a 2 anni rispettivamente dell’88,1% contro 64,1%.

«La novità di quest’anno è che con un follow-up di 3 anni, e quindi a 2 anni dal termine della terapia, i pazienti trattati con venetoclax più obinutuzumb continuano a mantenere un vantaggio rispetto a quelli trattati con la chemioimmunoterapia» ha detto Molica.
Infatti, il vantaggio della combinazione con venetoclax si è mantenuto anche con un anno in più di follow-up, e dopo che tutti i pazienti avevano già interrotto la terapia da almeno 2 anni, con una PFS stimata a 3 anni che è risultata dell'81,9% con venetoclax più obinutuzumb contro 49,5% con clorambucile più obinutuzumb.

La PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con venetoclax, mentre è risultata di 36 mesi nel braccio di confronto (HR 0,31; IC al 95% 0,22-0,44; P < 0,001).

Il beneficio di PFS associato al trattamento con venetoclax è risultato coerente in tutti i sottogruppi clinici e biologici, compresi quello dei pazienti con mutazioni o delezioni di TP53, quello dei pazienti con immunoglobuline (IGHV) non mutate e anche – e questa è una novità – quello con IGVH mutate.
Infatti, anche nel gruppo con IGVH mutate la combinazione chemo-free con venetoclax ha migliorato la PFS rispetto alla chemioimmunoterapia (HR 0,33; IC al 95% 0,16-0,70; P = 0,004).

«Questo è particolarmente interessante, perché nell’analisi precedente non si era osservata nessuna differenza di PFS fra i due bracci di trattamento nel sottogruppo di pazienti con IGHV mutate» ha detto l’autore che ha presentato i dati, Othman Al-Sawaf, dell'Università di Colonia. «Tuttavia, ora, con un follow-up più lungo, diventa chiaro che la combinazione venetoclax-obinutuzumab è più efficace anche per i pazienti con IGHV mutate».

L'OS mediana non è ancora stata raggiunta, ma quest’ultima analisi non ha mostrato alcuna differenza significativa fra i due bracci, con un’OS a 36 mesi pari all’88,9% nel braccio trattato con venetoclax contro 88% nel braccio di confronto (HR 1,03; IC al 95% 0,60-1,75; P = 0,92).

Più risposte profonde con venetoclax
La doppietta chemo-free con venetoclax è risultata superiore alla chemioimmunoterapia di confronto anche dal punto di vista della profondità della risposta, valutata in base alla profondità della malattia minima residua (MRD).
I pazienti che hanno raggiunto la non rilevabilità della MRD nel sangue periferico (con una sensibilità pari a 10-4) 18 mesi dopo la fine del trattamento sono stati il 47,2% nel braccio venetoclax più obinutuzumab, contro solo il 7,4% nel braccio clorambucile più obinutuzumab. Quando l’MRD è stata valutata con una metodica più sensibile (Next Generation Sequencing, che ha una sensibilità di 10-6), il tasso di non rilevabilità dell’MRD è risultato rispettivamente del 41,7% contro 6,5%.

Correlazione tra PFS ed MRD
Nell’analisi presentata all’EHA, gli autori hanno anche valutato la PFS in relazione allo stato della MRD alla fine del trattamento nei pazienti del braccio trattato con venetoclax più obinutuzumab. Hanno visto, così, che la mediana di PFS non era stata ancora raggiunta nel sottogruppo con MRD non rilevabile, mentre è risultata di 17,7 mesi in quello dei pazienti con livelli bassi (≥ 10-4-<10-2) o elevati (≥ 10-2) di MRD.

«Questo risultato ce lo aspettavamo, ma andava documentato, con un tempo di osservazione adeguato. In questo caso, dopo oltre 3 anni di follow-up, si è visto che quando si ottiene una risposta profonda, con la malattia minima residua negativa, la sopravvivenza libera da progressione è molto, molto lunga. I pazienti che raggiungono la negatività della malattia minima residua stanno molti anni senza nessun segno di malattia» ha sottolineato Cuneo.

Inoltre, nel sottogruppo con MRD non rilevabile, la PFS è risultata simile in coloro che avevano raggiunto una risposta completa e coloro che, invece, avevano ottenuto una risposta parziale al trattamento.

Infine, i pazienti che avevano risposto in modo parziale, ma avevano raggiunto la non rilevabilità della MRD, hanno mostrato una PFS più lunga rispetto ai pazienti che ottenuto una risposta completa, ma con MRD ancora rilevabile.

Profilo di sicurezza confermato
Prolungando il follow-up non sono emersi segnali nuovi riguardo alla sicurezza del trattamento.
I pazienti che hanno sviluppato nuove seconde neoplasie primarie sono stati il 17% nel braccio venetoclax più obinutuzumab contro il 10,3% nel braccio clorambucile più obinutuzumab.

Nell’insieme, ha sintetizzato Al-Sawaf, questi dati suggeriscono che la combinazione venetoclax più obinutuzumab ha mantenuto un'efficacia superiore alla chemioimmunoterapia durante il follow-up a lungo termine. «Da notare, che questi benefici si sono osservati in tutte le categorie di rischio conosciute e indicano che questo regime è un'opzione praticabile per i pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza ha concluso l’autore.

O. Al-Sawaf, et al. Fixed-Duration Venetoclax-Obinutuzumab For Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia: Follow-Up Of Efficacy And Safety Results From The Multicenter, Open-Label, Randomized Phase 3 CLL14 Trial. EHA 2020; abstract S155
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