Leucemia linfatica cronica, aggiunta di ublituximab a ibrutinib migliora la risposta in pazienti già trattati

L'aggiunta del nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 ublituximab (TG-1101) all'inibitore della BTK ibrutinib ha migliorato in modo significativo le percentuali di risposta obiettiva (ORR) rispetto al solo ibrutinib in pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, già trattati in precedenza. È quanto emerge dallo studio di fase III GENUINE, di cui TG Therapeutics, l'azienda che sta sviluppando il farmaco, ha appena annunciato i risultati principali.

L'aggiunta del nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 ublituximab (TG-1101) all’inibitore della BTK ibrutinib ha migliorato in modo significativo le percentuali di risposta obiettiva (ORR) rispetto al solo ibrutinib in pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, già trattati in precedenza. È quanto emerge dallo studio di fase III GENUINE, di cui TG Therapeutics, l’azienda che sta sviluppando il farmaco, ha appena annunciato i risultati principali.

Nello studio in aperto, l’ORR nel gruppo trattato con ublituximab è stata dell'80% contro 47% con il solo Ibrutinib (P < 0,001). La combinazione è risultata ben tollerata e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza, anche se i dati relativi alla sicurezza non sono stati ancora comunicati. I risultati completi dello studio saranno presentati in uno dei prossimi congressi del settore e TG Therapeutics prevede di presentarli alla Food and Drug Administration (Fda) per chiedere l’approvazione del farmaco.

"Ibrutinib ha rappresentato un’aggiunta fondamentale al nostro armamentario terapeutico per la leucemia linfatica cronica, ma crediamo da tempo che il solo ibrutinib potrebbe non essere sufficiente, in particolare per i pazienti con malattia ad alto rischio" afferma nel comunicato l’autore principale dello studio, Jeffrey Sharman, direttore medico della ricerca ematologica dello US Oncology Network. "Questo studio dimostra che l'aggiunta di ublituximab può migliorare significativamente le percentuali di risposta, senza compromettere la sicurezza".

Lo studio GENUINE è un trial multicentrico randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 126 pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio già sottoposti ad almeno una terapia in precedenza, di cui 58 assegnati al trattamento con il solo ibrutinib (420 mg una volta al giorno) e 59 al trattamento con ibrutinib in combinazione con ublituximab 900 mg ev nei giorni 1, 8, e 15 durante il primo ciclo e poi solo il giorno 1 nei cicli dal 2 al 6. Coloro che non erano in progressione dopo 6 cicli hanno continuato a fare una terapia di mantenimento con ublituximab 900 mg una volta ogni 3 mesi.

L’alto rischio è stato definito come la presenza della delezione 17p, della delezione 11q e/o della mutazione p53.

Oltre a migliorare l’ORR, la combinazione di ibrutinib e ublituximab ha migliorato anche diversi endpoint secondari rispetto a ibrutinib come agente singolo. Nel complesso, si legge nel comunicato, la combinazione ha migliorato la percentuale di risposta radiografica completa, la sopravvivenza libera da progressione e il tempo di risposta rispetto al solo inibitore della BK.

"Riteniamo che i risultati osservati nel braccio trattato con la combinazione siano estremamente convincenti e che questo regime abbia le potenzialità per diventare lo standard di cura per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica ad alto rischio, in progressione dopo altre terapie" afferma Michael S. Weiss, presidente esecutivo e amministratore delegato di TG Therapeutics, nella nota aziendale.

"Crediamo che l'impiego di una terapia di combinazione per accelerare e approfondire la risposta sia di importanza fondamentale per i pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, con prognosi infausta, e siamo ansiosi di condividere questi dati con l’Fda nei prossimi mesi, per discutere di una possibile approvazione accelerata” di ublituximab, aggiunge il manager.

Nel comunicato si sottolinea che i risultati di sicurezza ed efficacia nello studio di fase III GENUINE sono stati simili a quelli di un precedente studio di fase II, pubblicato online nel dicembre scorso sul British Journal of Haematology. In questo studio, in 41 pazienti valutabili con leucemia linfatica cronica il trattamento con la combinazione ha portato a un’ORR dell’88% a 6 mesi, mentre in 20 pazienti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio, l'ORR è stata del 95%, con una percentuale di negatività della malattia minima residua del 15%.

Il tempo mediano di risposta è stato di 8 settimane. Nella popolazione complessiva, la riduzione linfonodale media è stata del 62% alla settimana 8 e del 77% alla settimana 20, mentre nel sottogruppo ad alto rischio, è stata rispettivamente del 64% e 85%.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati le reazioni correlate all'infusione (53%), la diarrea (40%), l’affaticamento (33%), la tosse (27%), il rash (27%) e la nausea (24%), mentre gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati l’anemia (11%), la neutropenia (11%), la trombocitopenia (7%), le reazioni correlate all'infusione (7%), la diarrea (4%) e l’artralgia (2%).

"Riteniamo che le risposte rapide viste nel nostro studio di fase II con ublituximab più ibrutinib siano state confermate nel nostro studio di fase III GENUINE e che siano indicatori importanti di un miglioramento dell’efficacia complessiva e degli outcome del paziente" conclude Sharman. 

Ublituximab è attualmente sotto indagine in diversi trial su pazienti con neoplasie ematologiche. Per esempio, è in fase di studio in combinazione con TGR-1202, un inibitore della PI3K-delta, in confronto con obinutuzumab e clorambucile per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica non trattata o recidivata. Ublituximab e TGR-1202 sono anche allo studio in combinazione o meno con ibrutinib o bendamustina come trattamento per i pazienti con tumori maligni delle cellule B.