Leucemia linfatica cronica, alt anticipato a studio su idelalisib pi¨ rituximab per evidente efficacia

Oncologia-Ematologia
È stato sospeso prima del previsto lo studio 116, un trial di fase III sulla combinazione tra l’inibitore dell’enzima PI3K-delta idelalisib e l’anticorpo monoclonale rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) già trattati, ma non idonei alla chemioterapia. Lo stop anticipato è stato raccomandato dal comitato indipendente di monitoraggio dei dati a seguito dei risultati molto positivi di un’analisi ad interim dello studio. Lo annuncia Gilead, che sta sviluppando il potenziale farmaco, in un comunicato stampa.

L’analisi ha mostrato, infatti, un miglioramento statisticamente molto significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) nel gruppo di pazienti trattati con idelalisib più rituximab rispetto a quelli trattati con il solo rituximab.

D’ora in avanti, i pazienti assegnati in origine al braccio idelalisib continueranno il trattamento con questo agente, mentre quelli del braccio di controllo (trattato con l’anticorpo più un placebo) potranno essere trattati con idelalisib in uno studio di estensione, in aperto. Gilead sta anche pianificando un programma di accesso allargato per i pazienti con LLC recidivante che necessitano di un trattamento, ma sono inadatti alla chemioterapia.

Il profilo di sicurezza di idelalisib nello studio 116 è risultato accettabile e in linea con quello emerso negli studi precedenti che hanno valutato il farmaco in combinazione con rituximab in pazienti con LLC già trattati.

Lo studio 116 è un trial di fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di idelalisib in combinazione con rituximab in 220 pazienti adulti (circa 20 più del previsto) affetti da LLC recidivante, già trattati in precedenza e che avevano una linfoadenopatia misurabile e mostravano una progressione della malattia meno di 24 mesi dopo il completamento della terapia precedente, e che necessitavano di un trattamento, ma non erano adatti alla terapia citotossica.

I partecipanti sono stati sottoposti a otto infusioni di rituximab nell’arco di 24 settimane più idelalisib (150 mg) oppure un placebo per via orale due volte al giorno in modo continuativo fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. I pazienti andati in progressione hanno poi potuto continuare il trattamento con idelalisib in uno studio di estensione in doppio cieco (chiamato studio 117).

La sospensione anticipata del trial indica che la molecola è un trattamento promettente e che ha le potenzialità per avere l’ok delle autorità regolatorie. Tuttavia, l’opportunità di stoppare in anticipo gli studi clinici randomizzati sulla base di evidenze di beneficio è molto dibattuta. In molti casi, infatti, l'evidenza suggerisce che i trial interrotti prima del previsto sovrastimano gli effetti del trattamento. Inoltre , un'analisi pubblicata sul British Medical Journal nel 2012 ha mostrato che. quando si analizzano meno di 200 eventi, si ha di frequente un’ampia sovrastima dei benefici.

Più di recente, un ampio studio di fase III che ha valutato gli effetti di abiraterone acetato nei pazienti con un carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione prima della chemioterapia è finito sotto i riflettori dopo che il trial è stato chiuso anticipatamente a seguito dell’esito positivo di un'analisi ad interim. A causa di quest’interruzione prematura, infatti, molti autori hanno criticato l'autenticità del vantaggio di sopravvivenza osservato nel trial, in quanto non statisticamente significativo. Nonostante ciò, l’Fda ha approvato il farmaco proprio sulla base dei risultati di questo studio .

Dal canto suo, Gilead riferisce nel comunicato di aver ha già informato l’autorità regolatoria circa la sua decisione di interrompere il trial e di essere intenzionata a dialogare con l’agenzia riguardo al deposito della domanda di approvazione del farmaco nella LLC. Inoltre, fa sapere l’azienda, i dati dello studio 116 saranno presentati in uno dei prossimo congressi del settore.

“Lo studio 116 è il primo trial di fase III a mostrare i risultati positivi di una nuova classe di farmaci mirati che inibiscono la trasduzione del segnale attraverso il recettore delle cellule B, come componente importante del loro meccanismo d'azione, un'importante area di interesse nello sviluppo di regimi privi di chemioterapici per la cura della LLC e di altre neoplasie delle cellule B” dichiara Norbert W. Bischofberger , vicepresidente esecutivo della R&S di Gilead, nel comunicato aziendale.

Idelalisib è il capostipite di questa potenziale nuova classe, quella degli inibitori dell’isoforma delta dell’enzima fosfoinositide-3 chinasi (PI3K). La trasduzione del segnale attraverso la PI3K-delta regola la proliferazione, l’attivazione e la sopravvivenza dei linfociti B, influisce in modo cruciale sulla permanenza di questi linfociti nel tessuto linfoide ed è iperattiva in modo aberrante nella LCC e in molte neoplasie ematologiche che coinvolgono le cellule B.

Nei test preclinici, il farmaco sperimentale ha mostrato di ridurre la proliferazione cellulare, aumentare l’apoptosi, e inibire l’insediamento e la persistenza delle cellule B maligne nel tessuto linfoide. Ha poi confermato le promesse in fase I e II mostrando una risposta linfonodale rapida e importante in una quota consistente di pazienti.