Leucemia linfatica cronica, anche a 4 anni ibrutinib/rituximab in prima linea batte la chemioimmunoterapia con FCR.#ASH19

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica di età non superiore a 70 anni e non trattati in precedenza, anche con il proseguire del follow-up la combinazione di ibrutinib e rituximab - una terapia 'chemo-free' - continua a essere superiore in termini di sopravvivenza rispetto alla chemioimmunoterapia con il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximabFCR). La conferma arriva dai risultati aggiornati a 4 anni dello studio di fase 3 E1912, presentati di recente al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica di età non superiore a 70 anni e non trattati in precedenza, anche con il proseguire del follow-up la combinazione di ibrutinib e rituximab – una terapia ‘chemo-free’ – continua a essere superiore in termini di sopravvivenza rispetto alla chemioimmunoterapia con il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximabFCR). La conferma arriva dai risultati aggiornati a 4 anni dello studio di fase 3 E1912, presentati di recente al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

Sopravvivenza globale e libera da progressione superiori con ibrutinib/rituximab
Dopo un follow-up mediano di 48 mesi, l’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è rimasto stabile rispetto ai dati diffusi al congresso ASH del 2018, e i numeri continuano a essere a favore della doppietta ibrutinib/rituximab rispetto al regime FCR (HR 0,39; IC al 95% 0,26-0,57; P < 0,0001). L'HR a 3 anni era pari a 0,35 (IC al 95% 0,22-0,56; P < 0,001) con tassi di PFS a 3 anni dell'89,4% nel braccio trattato con ibrutinib/rituximab contro 72,9% nel braccio trattato con il regime FCR.

Anche l'HR per la sopravvivenza globale (OS) è risultato favorevole per il regime ‘chemo-free’ con ibrutinib rispetto alla chemioimmunoterapia con FCR (HR 0,34; IC al 95% 0,15-0,79; P = 0,009), con tassi di OS a 3 anni rispettivamente del 99% contro 93%.

Circa il 73% dei pazienti assegnati alla doppietta con ibrutinib era ancora in trattamento all'ultimo follow-up e solo il 7% era andato in progressione durante la terapia, ha riferito il primo autore dello studio, Tait D. Shanafelt, direttore del WellMD Center della Stanford University, in California.

Lo studio E1912
Lo studio E1912 è uno studio randomizzato multicentrico, condotto negli Stati Uniti, che ha coinvolto 354 pazienti con leucemia linfatica di non più di 70 anni, non trattati in precedenza, ma che richiedevano una terapia, e non portatori della delezione 17p13; coloro che presentano quest’alterazione genetica, infatti, notoriamente rispondono poco alla terapia con FCR.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con l’inibitore di BTK ibrutinib più l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab oppure il regime FCR. Durante tutto lo studio, ibrutinib è stato somministrato per via orale a un dosaggio pari a 420 mg nei giorni da 1 a 28 fino alla progressione della malattia. Nel ciclo 1, i pazienti sono stati trattati con il solo ibrutinib, mentre nel ciclo 2 all’inibitore è stato aggiunto rituximab alla dose di 50 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 e 325 mg/m2 il giorno 2. Nei cicli da 3 a 7, l’anticorpo è stato somministrato alla dose di 500 mg/m2 il giorno 1 assieme a ibrutinib. Il regime FCR è stato somministrato alla dose standard per 6 cicli.

L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre l’OS era un endpoint secondario.
Al congresso sono stati presentati i risultati raccolti e analizzati fino al 18 luglio 2019.

L'età mediana della popolazione complessiva studiata era di 58 anni. Da segnalare che la percentuale di pazienti portatori di mutazioni di TP53 era più alto nel braccio trattato con ibrutinib rispetto al braccio trattato con FCR (9% contro 3%).

Beneficio di ibrutinib soprattutto nei pazienti con IGHV non mutate
Quando gli autori hanno valutato la PFS a seconda dello stato mutazionale delle IGHV, hanno visto che la doppietta con ibrutinib sembra essere superiore al regime FCR soprattutto nel sottogruppo con IGHV non mutate (figura 1). In questo sottoinsieme, infatti, l'HR per la PFS è risultato pari a 0,28 (IC al 95% 0,17-0,48; P < 0,0001) con tassi di PFS a 3 anni rispettivamente dell'89% contro 65%. L’HR è risultato a favore della combinazione con ibrutinib anche nel sottogruppo con IGHV mutate, ma in questo caso la differenza tra i due gruppi non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,42; IC al 95% 0,16-1,36; P = 0,086) e i tassi di PFS a 3 anni sono risultati rispettivamente dell'88% e 82%.

DIDA: Figura 1. PFS nella popolazione complessiva, nel sottogruppo con IGVH mutate e nel sottogruppo con IGVH non mutate.
Sono stati registrati quattro decessi dovuti alla progressione della leucemia nel braccio FCR, di cui due dovuti alla sindrome mielodisplastica, e solo uno nel braccio trattato con ibrutinib.

Nel braccio trattato con l’inibitore, tra le ragioni che hanno portato all'interruzione del farmaco ci sono state la progressione della malattia o il decesso (7%); un evento avverso (14%) o un altro motivo (7%), come altre condizioni di salute, preferenze del paziente o perdita del paziente durante il follow-up.

Tra i 95 pazienti che hanno interrotto ibrutinib, il tempo mediano di trattamento prima della sospensione è stato di 20,3 mesi e il 24% ha smesso di assumere il farmaco a causa della progressione della malattia o il decesso, il 51% a causa di un evento avverso e il 25% per un altro motivo. Tra coloro che lo hanno sospeso per un motivo diverso dalla progressione, il tempo mediano di progressione della malattia dopo l'interruzione è stato di 23 mesi, «indice del fatto che in alcuni di questi pazienti si ha un intervallo ragionevolmente lungo prima che sia necessaria una terapia aggiuntiva» ha commentato Shanafelt.

Progressione evento raro fra chi non sospende ibrutinib
L’autore ha poi sottolineato che «tra i pazienti che sono in grado di continuare la terapia con ibrutinib, la progressione è un evento raro».
Nelle analisi multivariate che hanno valutato i fattori pre-trattamento associati alla sospensione di ibrutinib per un motivo diverso dalla progressione o il decesso del paziente, l’unico associato in modo significativo all'interruzione dell’inibitore è risultato il punteggio della Cumulative Illness Rating Scale (HR 1,13 per ogni aumento di un’unità; IC al 95% 1,03-1,23; P = 0,009), mentre altri parametri quali età, sesso, performance status ECOG, e clearance della creatinina non hanno mostrato alcuna associazione.

I dati di safety
I tassi di eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 durante l'intero periodo dello studio sono risultati del 70% nel braccio trattato con ibrutinib e 80% nel braccio trattato con FCR (OR 0,56; IC al 95% 0,34-0,90; P = 0,013).

Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/5 che si sono verificati con frequenza significativamente maggiore nel braccio sperimentale rispetto al braccio di confronto sono stati artralgia (5,1% contro 0,6%), diarrea (2,6% contro 0,6%), ipertensione (8,5% contro 1,9%), fibrillazione atriale (2,8% contro 0%) e altri eventi avversi cardiaci (3,4% contro 0%).

Invece, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/5 risultati significativamente più comuni nel braccio FCR sono stati anemia (15,8% contro 4,3%), emolisi (2,5% contro 0%), diminuzione della conta dei neutrofili (43% contro 27%), diminuzione della conta piastrinica (15,8% contro 3,1%), neutropenia febbrile (15,8% contro 2,3%) e sepsi (3,2% contro 0,6%).

T.D. Shanafelt, et al. Ibrutinib and rituximab provides superior clinical outcome compared to FCR in younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): extended follow-up from the E1912 Trial. ASH 2019; abstract 33. bit.ly/36999N2.
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