Leucemia linfatica cronica avanzata, approccio terapeutico di prima linea deve basarsi sul peso delle comorbilitÓ

La scelta della terapia di prima linea nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica sintomatica dipende in gran parte dal peso delle comorbilitÓ. Lo ha ribadito Andrew D. Zelenetz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, durante i lavori del meeting annuale del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tenutosi a Orlando.

La scelta della terapia di prima linea nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica sintomatica dipende in gran parte dal peso delle comorbilità. Lo ha ribadito Andrew D. Zelenetz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, durante i lavori del meeting annuale del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tenutosi a Orlando.
“La leucemia linfatica cronica è una malattia dell’anziano e le persone anziane spesso presentano comorbilità” ha detto il professore. Questi pazienti possono essere classificati come ad alto o basso carico di comorbilità con il Cumulative Index Rating Scale score, che prevede l’assegnazione di un punteggio a ciascun sistemi di organi su una scala da 0 a 5 nella quale il punteggio più basso si assegna agli organi “non coinvolti” e quello più alto a quelli “estremamente coinvolti”.
“Usiamo questo score per scegliere la terapia di prima linea” ha ricordato Zelenetz, che è anche presidente del gruppo responsabile della stesura delle linee guida sul linfoma non-Hodgkin dell’NCCN.
I pazienti con un punteggio superiore a 12 sulla scala da 0 a 56 punti, sono i pazienti in cui non si procede con una terapia e trattati tipicamente solo con approcci palliativi. Quelli con un punteggio compreso tra 7 e 12 (i cosiddetti “slow-go”) hanno un notevole carico di comorbilità, ma possono essere sottoposti a trattamenti, tipicamente di intensità ridotta. Quelli con un punteggio compreso tra 0 e 6 sono i pazienti in cui si può procedere tranquillamente con il trattamento (pazienti “go-go”), in quanto sono in buone condizioni fisiche (sono, cioè, pazienti ‘fit’), hanno un'eccellente funzione renale e non hanno comorbidità significative.
Le opzioni per i pazienti ‘fit’ con basso carico di comorbilità
Tra le opzioni di trattamento migliori per quest’ultimo gruppo di pazienti vi è il regime chemioimmunoterapico FCR, costituito dalla combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab, che nello studio di fase III CLL10 su pazienti con leucemia linfocitica cronica in stadio avanzato ha mostrato di essere associato a un miglioramento delle percentuali di risposta completa rispetto alla popolare combinazione bendamustina più rituximab (BR), sia in generale sia nei pazienti sotto i 65 anni. Il vantaggio, tuttavia, è scomparso nei pazienti più anziani, ha ricordato Zelenetz.
Il regime FCR si è associato a un miglioramento dei risultati rispetto al regime BR anche nei pazienti portatori della delezione 11q.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che è stata superiore nel braccio trattato con il regime FCR (mediana di 55,2 mesi contro 41,7 mesi; HR = 1,643), mentre non si è osservata nessuna differenza fra i due regimi in termini di sopravvivenza globale (OS).
In una recente pubblicazione, l’equipe dell’MD Anderson Cancer Center ha riportato la sua esperienza con i primi 300 pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con il regime FCR in uno studio di fase II. Nell’arco di un lungo periodo di follow-up, almeno 9-10 anni (mediana di 12,8 anni), i pazienti hanno avuto risultati molto buoni.
“Ma è interessante notare che quando si sono stratificati tali pazienti in base alla presenza di IGHV mutate o non mutate, in quelli con IGHV mutate si è osservato un qualcosa di molto simile a un plateau di sopravvivenza, e di entità tutt’altro che banale, intono al 60% circa. Perciò, esiste un gruppo di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica che sono, di fatto, curabili con la chemioimmunoterapia convenzionale” ha sottolineato Zelenetz.
L’esperto ha ribadito che il regime FCR è appropriato per il paziente giovane, in forma, in cui si può procedere senza indugi col trattamento, e ha un’implicazione importante: i pazienti giovani e in forma richiedono il test sullo stato mutazionale delle IGHV, “e per quelli con IGHV mutate si dovrà assolutamente scegliere il regime FCR” ha affermato.
“In questo setting, il test sulle IGHV ora è obbligatorio”, ha sottolineato il professore, osservando che in questo sottogruppo con IGVH mutate i benefici del trattamento riguardano sia l’OS sia la PFS.
Zelenetz ha anche ricordato la necessità di aumentare la singola dose di rituximab da 375 mg/m2 durante il ciclo 1 a 500 mg/m2 durante i cicli dal 2 al 6 nei pazienti trattati con il regime FCR, cosa di cui spesso ci si dimentica, in quanto i dati che ne dimostrano l'efficacia sono basati su quest’approccio.
La fludarabina deve essere somministrata alla dose di 25 mg/m2 e la ciclofosfamide alla dose di 250 mg/m2, entrambe nei giorni 2-4 durante il ciclo 1 e nei giorni 1-3 durante i cicli dal 2 al 6.
Le opzioni terapeutiche per i pazienti con molte comorbilità
Nei pazienti che hanno un alto carico di comorbilità, un approccio interessante consiste nell’utilizzo di nuovi anticorpi monoclonali anti-CD20 come ofatumumab e obinutuzumab, che hanno caratteristiche differenti rispetto a rituximab.
Entrambi sono stati studiati in pazienti con leucemia linfatica cronica. In particolare, nello studio CLL11 si sono confrontati il solo clorambucile con la combinazione clorambucile-rituximab e la combinazione clorambucile-obinutuzumab. Le ultime analisi hanno mostrato un miglioramento sostanziale della PFS nel braccio trattato con quest’ultima combinazione rispetto agli altri due regimi (26,7 mesi contro 11,1 e 16,3 mesi), ha ricordato Zelenetz, aggiungendo che anche la combinazione clorambucile-rituximab è risultata superiore rispetto al solo clorambucile, ma solo quella con obinutuzumab ha mostrato un vantaggio in termini di OS rispetto alla monoterapia con clorambucile.
Un'analisi aggiornata che sarà presentata a breve mostrerà evidenze emergenti di un vantaggio di sopravvivenza della combinazione clorambucile-obinutuzumab rispetto alla combinazione clorambucile-rituximab, ha anticipato il professore.
“Questo suggerisce che obinutuzumab è un anticorpo di gran lunga migliore”, ha aggiunto l’ematologo, osservando che i motivi di questa superiorità sono oggetto di dibattito.
Anche uno studio simile, nel quale si sono valutati clorambucile da solo o in combinazione con ofatumumab in questo tipo di pazienti ha mostrato un miglioramento della PFS nel braccio trattato con l’anticorpo in aggiunta al chemioterapico, senza però alcuna differenza tra i due bracci in termini di OS.
“Questo risultato è in realtà molto simile a quello ottenuto con rituximab” ha rimarcato Zelenetz, aggiungendo che, secondo lui, obinutuzumab è chiaramente un anti-CD20 superiore rispetto a ofatumumab per i pazienti con leucemia linfatica cronica.
L’autore ha anche ricordato che sono in corso studi in cui rituximab è sostituito da obinutuzumab nella combinazione FCR, oltre a diversi altri studi che vedono protagonista il nuovo anti CD-20.
Un’altra valida opzione terapeutica per la terapia di prima linea è rappresentata dall’inibitore di BTK ibrutinib, che ha ampiamente dimostrato di essere efficace nello studio RESONATE 2. Tuttavia, l’esperto ha sottolineato come sia difficile ottenere percentuali di risposta completa anche molto piccole con il solo ibrutinib, per cui questo farmaco deve essere somministrato in modo continuativo, per tutta la vita. In ogni caso, ha aggiunto Zelenetz, ibrutinib ha dimostrato di offrire un vantaggio di sopravvivenza rispetto al solo clorambucile.
Riguardo alla possibilità che ibrutinib debba diventare il nuovo standard di cura, l’esperto ha detto che lo è senz’altro nei pazienti portatori della delezione 17p o della mutazione TP53. Al di fuori di questo setting, l’ematologo si è detto ancora preoccupato per la tollerabilità a lungo termine di questo farmaco.
Quali obiettivi per il futuro?
Evitare una terapia a lungo termine e la chemioterapia convenzionale sono entrambi obiettivi da perseguire nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, ha osservato Zelenetz, aggiungendo che nuove acquisizioni fornite dagli studi nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria , tra cui i recenti risultati di uno studio Ib su venetoclax e rituximab, in cui si sono osservate risposte potenzialmente durature dopo la sospensione nei pazienti con malattia minima residua (MRD) negativa, stanno dando indicazioni sul ruolo del raggiungimento dell’MRD negatività che potrebbero essere valide anche nel setting della prima linea.
“Stiamo ancora cercando di capire come utilizzare al meglio queste informazioni, al fine di evitare di sottoporre i pazienti a una terapia a lungo termine e, possibilmente, di risparmiare loro la chemioterapia convenzionale. Perciò, spero che riusciremo a sostituire una terapia cronica a lungo termine con un ciclo di trattamento di durata ben definita che permetta di raggiungere alte percentuali di MRD negatività” ha concluso l’esperto.