Oncologia ed Ematologia ASCO 2021

Leucemia linfatica cronica, beneficio di acalabrutinib in prima linea, da solo o in combinazione, confermato anche a 4 anni. #ASCO21

Il trattamento con l'inibitore di BTK di nuova generazione acalabrutinib, da solo o in combinazione con l'anticorpo anti-CD20 obinutuzumab, conferma di offrire un beneficio significativo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia con clorambucile pił obinutuzumab nei pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza. La conferma arriva dai risultati di follow-up aggiornati a 4 anni dello studio registrativo di fase 3 ELEVATE-TN, presentati di recente al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Il trattamento con l'inibitore di BTK di nuova generazione acalabrutinib, da solo o in combinazione con l’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab, conferma di offrire un beneficio significativo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia con clorambucile più obinutuzumab nei pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza. La conferma arriva dai risultati di follow-up aggiornati a 4 anni dello studio registrativo di fase 3 ELEVATE-TN, presentati di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Dopo un follow-up mediano di 46,9 mesi, acalabrutinib combinato con obinutuzumab ha mostrato di ridurre del 90% il rischio di progressione della malattia o morte rispetto a clorambucile più obinutuzumab (HR 0,10; IC al 95% 0,06-0,17; P < 0,0001), mentre quando usato in monoterapia la riduzione del rischio rispetto alla chemioimmunoterapia è risultata dell’81% (HR 0,19; IC al 95% 0,13-0,28).

Inoltre, il profilo di sicurezza è tollerabilità è rimasto sostanzialmente invariato rispetto all’analisi ad interim, con un follow-up mediano di 28,3 mesi, pubblicata lo scorso anno su Lancet.

«Questi risultati a 4 anni dello studio dimostrano che acalabrutinib, in combinazione con obinutuzumab o in monoterapia, mantiene la sua efficacia e sicurezza rispetto a clorambucile più obinutuzumab nei pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento» ha dichiarato l'autore principale dello studio, Jeff P. Sharman, direttore della ricerca presso il Willamette Valley Cancer Institute e direttore medico della ricerca ematologica dello US Oncology Network.

«Sono dati che testimoniano la grande efficacia e la tollerabilità molto buona del trattamento con acalabrutinib con un periodo di osservazione importante, 4 anni, in pazienti che erano mediamente anziani», ha detto ai nostri microfoni, Antonio Cuneo, Direttore della Sezione di Ematologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Arcispedale Sant’Anna di Ferrara e Professore Ordinario di Ematologia all'Università degli Studi di Ferrara e Parma. «Sicuramente e soprattutto nei pazienti con un profilo di malattia che prevediamo non risponderebbe bene alla chemioimmunoterapia convenzionale con clorambucile e obinutuzumab, acalabrutinib (da solo o in combinazione, ndr) sarà sicuramente un trattamento di ampio utilizzo, in grado di migliorare la sopravvivenza libera da progressione di questi pazienti e, speriamo, anche la sopravvivenza globale».



Lo studio ELEVATE-TN
Patologia
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Tipo di studio
Studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto,
Popolazione analizzata
Pazienti con LLC naïve al trattamento
N. di pazienti trattati
535
Trattamento valutato
Acalabrutinib + obinutuzumab vs acalabrutinib vs clorambucile + obinutuzumab
Risultati principali
PFS stimata a 48,4 mesi: 87% vs 78% vs 25%
Riduzione del rischio di progressione o morte del 90% con acalabrutinib + obinutuzumab vs clorambucile + obinutuzumab (HR 0,10, 95% CI 0,07-0,17)
Riduzione del rischio di progressione o morte dell’81% con acalabrutinib vs clorambucile + obinutuzumab (HR 0,19, 95% CI 0,13-0,28)
Messaggio chiave
Acalabrutinib, sia in combinazione con obinutuzumab sia in monoterapia si conferma più efficacye e sicuro rispetto a clorambucile più obinutuzumab in paziento con LLC al primo trattamento


Acalabrutinib già approvato da Fda ed Ema
Prima dell'introduzione dell'inibitore di BTK di prima generazione ibrutinib, la combinazione clorambucile-obinutuzumab rappresentava un'opzione standard di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica.
A fine novembre 2019, la Food and drug administration ha approvato acalabrutinib per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule, sulla base dei dati dello studio ELEVATE-TN, ma anche dei dati dello studio ASCEND, in cui si è valutato il farmaco rispetto a rituximab o idelalisib in pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati. A novembre 2020 acalabrutinib ha avuto anche il via libera europeo.

I primi risultati dello studio ELEVATE-TN, pubblicati su Lancet nell’aprile 2020, con un follow-up mediano di 28,3 mesi hanno dimostrato che nei pazienti con leucemia linfatica cronica al primo trattamento, acalabrutinib, con o senza obinutuzumab, ha un'efficacia superiore e una tollerabilità accettabile rispetto alla chemioimmunoterapia convenzionale.

Al congresso ASCO Sharman ha riportato un aggiornamento dei dati, con un follow-up ora di ulteriori 2 anni, che confermano il beneficio di acalabrutinib, in monoterapia e ancor di più in combinazione con obinutuzumab, rispetto a clorambucile e obinutuzumab. «Si tratta di un aggiornamento molto importante, perché ha consentito di verificare efficacia e sicurezza di acalabrutinib in combinazione o in monoterapia per un periodo molto lungo, 4 anni. Nel caso di trattamenti di durata indefinita, che si somministrano fino a progressione, infatti è fondamentale avere informazioni su un periodo lungo di osservazione, anche perché il profilo degli eventi avversi può cambiare nel tempo» ha osservato Cuneo.

Lo studio ELEVATE-TN
ELEVATE-TN (ACE-CL-007; NCT02475681) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza ed efficacia di acalabrutinib come agente singolo o in associazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile più obinutuzumab in 535 pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento, arruolati in 142 centri di 18 Paesi.

In totale, sono stati arruolati e randomizzati 535 pazienti, assegnati in rapporto 1: 1: 1 a tre bracci: uno trattato con clorambucile più obinutuzumab, uno con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno in combinazione con obinutuzumab, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile, e un altro con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno in monoterapia, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Nei pazienti che mostravano segni di progressione della malattia, confermata da un comitato di revisori indipendenti (IRC), era consentito il passaggio dal braccio clorambucile più obinutuzumab al braccio trattato con il solo acalabrutinib.

L'endpoint primario era la PFS nel braccio trattato con la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab rispetto al braccio trattato con clorambucile più obinutuzumab, valutata dall'IRC. Dopo l’analisi primaria, la PFS è stata valutata solo dagli sperimentatori. Gli endpoint secondari comprendevano, invece, la PFS valutata dall'IRC nel braccio trattato con il solo acalabrutinib rispetto al braccio trattato con clorambucile più obinutuzumab, nonché il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tempo intercorso fino a un trattamento successivo, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Con acalabrutinib, beneficio di PFS mantenuto a 4 anni
I pazienti ancora in trattamento sono risultati il 75% nel braccio trattato con acalabrutinib più obinutuzumab e il 69% nel braccio trattato con acalabrutinib in monoterapia; inoltre, 69 pazienti sono passati dal braccio trattato con clorambucile più obinutuzumab al braccio trattato con acalabrutinib in monoterapia.
«I dati di questo aggiornamento dello studio ELEVATE-TN sono molto confortanti perché, a 4 anni, si è osservata una progressione della malattia solo nel 13% dei pazienti trattati con acalabrutinib in combinazione, a fronte del 75% con la chemioimmunoterapia; è un risultato di grandissimo interesse e la superiorità del trattamento con acalabrutinib è molto evidente» ha sottolineato Cuneo.

Infatti, i tassi di PFS stimati a 48 mesi per acalabrutinib più obinutuzumab o in monoterapia sono stati rispettivamente dell’87% e del 78%, rispetto al 25% per clorambucile più obinutuzumab.

Inoltre, la PFS è risultata significativamente più lunga nei bracci trattati con acalabrutinib rispetto al braccio trattato con clorambucile più obinutuzumab, ha detto Sharman. Infatti, la PFS mediana non è stata raggiunta nei due bracci trattati con acalabrutinib, mentre è risultata di 27,8 mesi nel braccio trattato con la chemioimmunoterapia.

Sebbene lo studio non avesse una potenza statistica sufficiente né fosse stato disegnato per confrontare i risultati di PFS fra i due bracci trattati con acalabrutinib, un'analisi post-hoc, ha mostrato che la combinazione acalabrutinib più obinutuzumab è superiore al solo acalabrutinib (HR 0,56; P = 0,02968).

Vantaggio di acalabrutinib confermato anche nei sottogruppi con profilo genetico ad alto rischio
Acalabrutinib, in combinazione o in monoterapia, ha prolungato la PFS rispetto a clorambucile più obinutuzumab anche nei sottogruppi con profilo genomico ad alto rischio, tra cui quello dei pazienti portatori della delezione 17p e/o anomalie di TP53, e quello con IGHV non mutate.

Anche gli ORR sono stati significativamente più alti nei bracci trattati con acalabutinib, più o meno obinutuzumab, rispetto al braccio trattato con la chemioimmunoterapia: 96% e 90% contro 83%.
Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, compresi quelli con recupero dell'emocromo incompleto, la percentuale di pazienti con malattia minima residua (MRD) non rilevabile è risultata del 38% nel braccio assegnato ad acalabrutinib più obinutuzumab contro solo il 9% nel braccio assegnato a clorambucile più obinutuzumab.

L’OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei tre bracci, ma si sono osservati meno decessi tra i pazienti trattati con acalabrutinib più obinutuzumab rispetto a obinutuzumab più clorambucile, anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa. Tuttavia, ha rimarcato Cuneo, «si è visto un iniziale e possibile vantaggio di OS nei pazienti trattati con acalabrutinib e obinutuzumab rispetto a quelli trattati con la tradizionale chemioimmunoterapia. Per evidenziare un vantaggio statisticamente significativo su questo endpoint occorrerà un periodo di osservazione più lungo, perché fortunatamente i decessi sono eventi rari».

Buona tollerabilità di acalabrutinib confermata
Per quanto riguarda la sicurezza, non si è registrato nulla di nuovo o di imprevisto e il profilo di acalabrutinib da solo o in combinazione è risultato coerente con quello già noto. Infatti, i risultati in generale e l’incidenza degli eventi avversi più comuni sono rimasti sostanzialmente invariati rispetto all’analisi ad interim, pubblicata su Lancet.

«Anche i dati sulla sicurezza del trattamento con acalabrutinib sono molto confortanti, perché occorre sottolineare che i pazienti arruolati erano mediamente anziani, attorno ai 70 anni» ha osservato Cuneo.

La maggior parte degli eventi avversi si è verificata prevalentemente durante il primo anno di trattamento, ha riferito Sharman. Gli eventi avversi che sono risultati più frequenti nei bracci trattati con acalabrutinib sono stati cefalea, diarrea, affaticamento, artralgia, tosse e infezioni del tratto respiratorio superiore.
Nel braccio trattato con obinutuzumab in aggiunta ad acalabrutinib si è osservata un’incidenza considerevolmente superiore della neutropenia e leggermente superiore dell’affaticamento e dell’artralgia rispetto ad acalabrutinib in monoterapia, mentre nel braccio trattato con clorambucile più obinutuzumab sono risultate più frequenti la neutropenia, la nausea e le reazioni correlate all'infusione.

Inoltre, nonostante un’esposizione al trattamento più lunga , nei bracci trattati con acalabrutinib l’incidenza degli effetti avversi cardiovascolari (fibrillazione atriale e ipertensione) è risultata bassa, così come quella delle interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi. «Con acalabrutinib, la percentuale dei pazienti che hanno sviluppato fibrillazione atriale è risultata compresa fra il 4 e il 6%, a seconda della presenza o assenza di obinutuzumab, e si è trattato in ogni caso di eventi di grado minore, che non pregiudicano la qualità di vita dei pazienti» ha concluso Cuneo.

Bibliografia
J.P. Sharman, et al. Acalabrutinib ± obinutuzumab versus obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: Elevate-TN four-year follow up. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 7509); doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7509. Link