Leucemia linfatica cronica, beneficio di acalabrutinib si mantiene nel lungo termine.#ASH19

L'inibitore BTK acalabrutinib rappresenta un trattamento efficace per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria anche nel lungo termine. Lo confermano i risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 ACE-CL-001, presentati al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando, in Florida. I dati di follow-up a lungo termine mostrano, infatti, che i benefici di acalabrutinib si mantengono fino a 42 mesi dall'inizio del trattamento.

L'inibitore BTK acalabrutinib rappresenta un trattamento efficace per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria anche nel lungo termine. Lo confermano i risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 ACE-CL-001, presentati al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando, in Florida. I dati di follow-up a lungo termine mostrano, infatti, che i benefici di acalabrutinib si mantengono fino a 42 mesi dall'inizio del trattamento.

Nella coorte dei 134 pazienti analizzati, la mediana della durata della risposta (DOR) deve ancora essere raggiunta, così come quella della sopravvivenza libera da eventi (EFS) e quella della sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli autori hanno stimato un’EFS e una PFS a 45 mesi rispettivamente del 58% e del 62%.

I benefici a lungo termine dell’inibitore si sono osservati anche nei sottogruppi di pazienti che presentavano caratteristiche indice di un alto rischio di progressione. Infatti, nei soggetti portatori della delezione 17p la PFS mediana è risultata di 36 mesi, in quelli con un cariotipo complesso, cioè con almeno tre anomalie genetiche, di 33 mesi e in quelli portatori della delezione 11q22.3 non è ancora stata raggiunta.

«Questi risultati aggiornati confermano quelli riportati in precedenza sull'efficacia di acalabrutinib per il trattamento della leucemia linfatica cronica in una coorte allargata di pazienti e forniscono dati aggiuntivi sulla durata della riposta e sulla sicurezza a lungo termine» hanno riferito Richard Furman, della Weill Cornell Medicine di New York.

Come già riportato, il trattamento con acalabrutinib ha portato a una risposta obiettiva nel 90-95% dei pazienti. Inoltre, l’incidenza degli eventi avversi è diminuita in frequenza nel tempo e non sono emersi problemi di sicurezza a lungo termine.
«Nel complesso, i dati a lungo termine dello studio ACE-CL-001 consolidano il profilo favorevole di efficacia e sicurezza visto in altri studi, che ha portato all'approvazione di acalabrutinib nella leucemia linfatica cronica» ha aggiunto Furman.

Lo studio ACE-CL-001
ACE-CL-001 (NCT02029443) è uno studio multicentrico internazionale di fase 1/2 al quale ha partecipato anche l’Italia, ed è il primo studio ad aver testato acalabrutinib nell'uomo come trattamento per la leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria.
Potevano partecipare allo studio i pazienti di almeno 18 anni che avevano un performance status ECOG non superiore a 2 ed erano già stati sottoposti almeno a una linea di terapia, mentre erano esclusi dall’arruolamento quelli a rischio aumentato di coagulazione o emorragie, nonché quelli con gravi malattie cardiovascolari o insufficienza cardiaca avanzata.

Durante la fase di dose-finding dello studio, i pazienti sono stati trattati con dosi di acalabrutinib da 100 a 400 mg al giorno, mentre nella fase 2 hanno ricevuto acalabrutinib alla dose di 100 mg due volte al giorno o 200 mg una volta al giorno. Il protocollo è stato poi modificato in modo da specificare che 100 mg BID era il dosaggio raccomandato, perché i test di hanno evidenziato un aumento dell'occupazione di BTK e una migliore efficacia e sicurezza con questo dosaggio. Il trattamento con l’inibitore è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

Gli endpoint principali del trial erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la PFS, la DOR e la sicurezza, oltre a un’analisi post-hoc dell’EFS, ma l'obiettivo primario dell'analisi aggiornata presentata a Orlando era valutare la durabilità della risposta e la tollerabilità a lungo termine di acalabrutinib.

Tasso di risposte molto elevato, anche nei pazienti ad alto rischio
Il campione studiato aveva un'età mediana di 66 anni, il 74% dei pazienti era di sesso maschile e quasi la metà presentava una malattia ‘bulky’ (nel 39%dei casi ≥ 5 cm, nell’8% ≥ 10 cm). Inoltre, i partecipanti avevano già fatto una mediana di due linee di terapia (range: 1-13).

La durata mediana del trattamento è stata di 41 mesi e il 56% dei pazienti era ancora in trattamento al momento dell’ultima analisi dei dati. Le ragioni principali della sospensione sono state la progressione della malattia (21%), gli eventi avversi (11%), il decesso (4,5%) e la decisione del medico (4,5%).

Nei 134 pazienti analizzati, l’ORR è risultato del 94% quando si è incluso nel calcolo anche il tasso di risposte parziali con linfocitosi e 88% quando si è tenuto conto solo delle risposte complete e delle risposte parziali, mentre nei sottogruppi ad alto rischio, l’ORR (includendo anche le risposte parziali con linfocitosi) è risultato compreso tra il 90 e il 95%.

La presenza di caratteristiche associate a un alto rischio di progressione ha avuto un effetto variabile sulla PFS stimata a 42 e 45 mesi. Nei pazienti portatori della delezione 17p si è stimata una PFS a 45 mesi del 30% contro il 74% per quelli senza questa anomalia; la presenza di un cariotipo complesso si è associata a una PFS di 42 mesi del 45% contro il 75% per i pazienti senza questa caratteristica, mentre la PFS non ha mostrato una differenza sostanziale tra i pazienti con la delezione 11q e quelli senza (60% contro 65%) o tra i pazienti con IGHV mutate e quelli con IGVH non mutate (69% contro 58%).

Profilazione genomica
Per 9 pazienti i ricercatori avevano a disposizione campioni di cellule mononucleate del sangue periferico ottenuti prima e durante il trattamento, e al momento della progressione della malattia, sui quali è stato effettuato il sequenziamento dell’intero esoma al fine di individuare i meccanismi di resistenza al farmaco acquisiti.

Questa profilazione genomica ha mostrato che in questo piccolo sottogruppo di pazienti ricaduti, il meccanismo più frequente di resistenza è stato l’acquisizione di mutazioni di BTK. Infatti, in sei casi su 9 (il 67%) sono state rilevate al momento della progressione mutazioni di BTK che non erano presenti al basale. In un’analisi longitudinale su pazienti per cui erano disponibili campioni dopo 6 mesi di trattamento, le mutazioni di BTK non erano rilevabili.

Invece, nei 9 pazienti analizzati non sono state rilevate mutazioni del gene PLCG2.

Confermato il buon profilo di tollerabilità
Gli eventi avversi riportati indicano un profilo di sicurezza con una buona tollerabilità, senza sorprese rispetto a quanto evidenziato in passato.

Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso, ma la maggior parte di essi è stata lieve o moderata. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea (52%), mal di testa (51%) e infezioni delle vie aeree superiori (37%). Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 66% dei pazienti e i più comuni sono stati neutropenia (14%), polmonite (11%), ipertensione (7%), anemia (7%) e diarrea (5%).
Inoltre, si sono verificati 13 episodi di fibrillazione atriale in 10 pazienti, sette dei quali avevano almeno un fattore di rischio per quest’aritmia cardiaca.

L’incidenza dei sanguinamenti maggiori, invece, è stata bassa: 5% di qualsiasi grado e 3% di grado ≥3.

R.R. Furman, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: 42-Month follow-up of a phase 2 study. ASH 2019; abstract 3039.
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