Leucemia linfatica cronica, biomarcatore sulle cellule T predittivo della risposta alle CAR T cells

La terapia con le CAR T cells, cellule T che esprimono un recettore chimerico di un antigene tumorale (CAR), oggi ritenuta uno dei grandi progressi nella cura dei tumori, ma non tutti i pazienti rispondono a questo trattamento.

La terapia con le CAR T cells, cellule T che esprimono un recettore chimerico di un antigene tumorale (CAR), è oggi ritenuta uno dei grandi progressi nella cura dei tumori, ma non tutti i pazienti rispondono a questo trattamento.
Questo accade soprattutto nella leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, nella quale si sono osservate risposte antitumorali complete durature solo nel 26% dei pazienti, in contrasto con una percentuale di remissione completa superiore al 90% osservata nella leucemia linfoblastica acuta.
Ora i ricercatori potrebbero aver trovato un indizio importante sul motivo per cui solo alcuni pazienti con leucemia linfatica cronica rispondono a questo trattamento e hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Nature Medicine.
Il carico tumorale, le caratteristiche della malattia o le caratteristiche specifiche del paziente non sono sufficienti in sé e per sé per differenziare gli outcome clinici e prevedere la risposta, spiegano gli autori nell’introduzione. Invece, sembra che "la ‘fitness’ intrinseca delle cellule T" giochi un ruolo importante nel mediare una remissione completa a lungo termine. Questa scoperta potrebbe avere un effetto notevole sulla selezione dei pazienti, oltre a consentire un cambiamento del sistema immunitario che potrebbe migliorare l'efficacia di questo trattamento.
I pazienti con leucemia linfatica cronica che avevano cellule T citotossiche più sane e "della memoria precoce", caratterizzate dall'espressione delle proteine CD8 e CD27, nonché dall'assenza di CD45RO, hanno mostrato di avere molte più probabilità di ottenere una risposta completa o parziale al trattamento.
"La presenza del nostro biomarker, definito come la presenza di cellule T CD8+ CD27-positive e CD8RO-negative nelle cellule T preconfezionate potrebbe aiutare nella selezione dei pazienti", ha spiegato in un’intervista l'autore senior dello studio, J. Joseph Melenhorst, dell'Università della Pennsylvania di Philadelphia. "I pazienti con il 28,6% delle cellule T CD8 + esprimenti questo fenotipo hanno mostrato una maggiore probabilità di risposta alla terapia con cellule T anti-CD19 rispetto ai pazienti con una frequenza più bassa di questa popolazione cellulare".
Melenhorst ha osservato che questo criterio potrebbe essere usato come strumento di selezione per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia. "Abbiamo altre terapie cellulari in fase di sviluppo che potrebbero rappresentare un'alternativa per i pazienti negativi a questo biomarcatore” ha aggiunto il professore.
Questo biomarker è stato testato molte volte in pazienti con leucemia linfatica cronica ed è risultato molto ben riproducibile, ha riferito l’autore. "Ma non è chiaro che performance avrebbe in altri studi e non è chiaro nemmeno se questo stesso profilo di biomarcatori si applichi ad altri tumori, aspetto che stiamo studiando attivamente" ha proseguito Melenhorst.
Un'altra domanda ancora aperte è se nei pazienti che non rispondono si possa migliorare la salute immunologica. "Quello che abbiamo mostrato nel nostro articolo è che possiamo far funzionare meglio le cellule T attraverso la manipolazione farmacologica o genetica" e "per salvare la popolazione di cellule T che non ha funzionato nei pazienti non responder dovremmo essere in grado di modificare lo stato di base delle cellule T per avere un impatto significativo, ma dobbiamo ancora riuscirci" ha detto il professore.
Lo studio di Melenhorst e collaboratori ha coinvolto 41 pazienti con leucemia linfatica cronica in stadio avanzato, fortemente pretrattati e ad alto rischio che erano stati trattati con almeno una dose di CAR T cells anti-CD19.
I ricercatori hanno eseguito su questi pazienti valutazioni genomiche, fenotipiche e funzionali al fine di identificare i fattori determinanti della risposta. I risultati del profilo trascrittomico hanno mostrato che le CAR T cells di coloro che avevano raggiunto una risposta completa erano arricchite in geni correlati alla memoria, tra cui i profili IL-6/STAT3. Viceversa, le CAR T cells dei pazienti non responder mostravano una sovraregolazione dei pathway coinvolti nella differenziazione degli effettori, nella glicolisi, nell'esaurimento e nell'apoptosi.
I pazienti che avevano ottenuto una remissione duratura avevano un’alta percentuale di cellule T CD8+, CD27+ e CD45RO- prima della produzione delle cellule CAR T e linfociti con caratteristiche "simili alla memoria". Livelli elevati di espressione nelle cellule T del pathway di segnalazione IL-6/STAT3, che in studi precedenti hanno dimostrato di permettere la persistenza delle cellule T, sono risultati correlati con le risposte cliniche nei pazienti dopo il trattamento con le CAR T cells.
Per convalidare i loro risultati, i ricercatori hanno analizzato otto pazienti con leucemia linfatica cronica valutando la presenza di cellule T della memoria precoci prima e dopo la terapia con le CAR T cells e i pazienti responder completi sono stati identificati con una specificità e una sensibilità del 100%.
"Con un biomarcatore molto robusto come questo, possiamo prelevare un campione di sangue, misurare la frequenza di questa popolazione di cellule T e decidere con un certo grado di fiducia se possiamo applicare questa terapia e se il paziente risponderà al trattamento" ha dichiarato il primo firmatario del lavoro, Joseph A. Fraietta, anch'egli dell'Università della Pennsylvania. "La possibilità di selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di risposta avrebbe un enorme impatto clinico, poiché questa terapia verrebbe somministrata solo ai pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, consentendo a coloro che hanno poche probabilità di rispondere al trattamento di perseguire altre opzioni".
J.A. Fraietta, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nature Med. 2018; https://doi.org/10.1038/s41591-018-0010-1