Leucemia linfatica cronica, CAR T-cells liso-cel promettenti nei pazienti ad alto rischio. #ASH2018

Il trattamento con le CAR T-cells lisocabtagene maraleucel (liso-cel; note in precedenza con la sigla JCAR017) č apparso tollerabile e ha indotto una risposta obiettiva (ORR) nell'81,3% dei casi, e una risposta completa nel 43,8%, in un gruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio pesantemente pretrattati, e trattati in precedenza con ibrutinib. I dati arrivano da uno studio di fase 1/2 di dose-finding, lo studio TRANSCEND CLL 004, presentato di recente al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

Il trattamento con le CAR T-cells lisocabtagene maraleucel (liso-cel; note in precedenza con la sigla JCAR017) è apparso tollerabile e ha indotto una risposta obiettiva (ORR) nell'81,3% dei casi, e una risposta completa nel 43,8%, in un gruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio pesantemente pretrattati, e trattati in precedenza con ibrutinib. I dati arrivano da uno studio di fase 1/2 di dose-finding, lo studio TRANSCEND CLL 004, presentato di recente al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.

Nei pazienti trattati con liso-cel, che ha come bersaglio l’antigene CD19, si è registrata anche una bassa incidenza della sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3 e della neurotossicità, effetti collaterali tipici di questo trattamento.
«Liso-cel ha mostrato un'attività promettente in una popolazione di pazienti altamente pretrattati con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, tutti trattati in precedenza con ibrutinib, e le risposte sembrano approfondirsi nel tempo» ha affermato l’autrice principale dello studio, Tanya Siddiqi, del Department of Hematology and Hematopoietic Cell Transplantation del centro City of Hope di Duarte, in California, presentando i dati.

Percentuali di risposta e MRD-negatività da migliorare
I pazienti in cui la malattia progredisce dopo il trattamento con inibitori del recettore delle cellule B (BCR), come ibrutinib, hanno una prognosi sfavorevole e le percentuali di pazienti che raggiungono una risposta completa e la non rilevabilità della malattia minima residua (MRD) con questa classe di agenti restano inadeguati, creando un bisogno insoddisfatto per questa popolazione di pazienti, ha spiegato la Siddiqi.

Invece, la completa eradicazione della MRD è un endpoint che sta diventando sempre più importante ed è un fattore predittivo indipendente di miglioramento della sopravvivenza.
Sviluppato da Celgene e Juno, liso-cel è un prodotto a base di CAR T-cells anti-CD19 caratterizzato da una miscela di composizione definita di CAR T-cells CD4 e CD8 con il dominio costimolatorio 4-1BB; la sua composizione definita consente la somministrazione di una dose precisa di CAR T-cells CD4 e CD8 in parti uguali, il che si traduce in una bassa variabilità della composizione del prodotto e della funzionalità delle cellule.

Lo studio TRANSCEND CLL 004
Lo studio TRANSCEND CLL 004 ha coinvolto finora 16 pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico recidivati o refrattari, non idonei al trattamento con un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK), come ibrutinib, o nei quali questo trattamento aveva fallito. Per poter partecipare, i pazienti ad alto rischio (cioè portatori della delezione 17p o di mutazioni di TP53, con IGVH non mutate o con un cariotipo complesso) dovevano essere già stati trattati senza successo con almeno due linee di terapia precedenti, mentre quelli con malattia a rischio standard con non meno di tre; inoltre, tutti dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 1.

L'età media era di 64,5 anni e la metà dei partecipanti era di sesso maschile; 10 pazienti erano in stadio Rai III/IV e stadio Binet C; inoltre, 10 pazienti erano portatori di una mutazione di TP53, sette della delezione 17p e otto avevano un cariotipo complesso. Tutti e 16 erano stati trattati in precedenza con ibrutinib, la maggior parte nel setting recidivato/refrattario, e otto erano stati trattati con venetoclax e poi con ibrutinib, andando ugualmente in progressione.

Dopo l'arruolamento e l'aferesi, si sono prodotte le CAR T-cells liso-cel ed è stata permessa una terapia ponte. Dopo 3 giorni di linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2, da 2 a 7 giorni dopo i pazienti sono stati trattati con liso-cel (due i dosaggi testati: 5 x 107 in sei pazienti e 1 x 108 nei restanti 10). Il follow-up durante lo studio è stato di 24 mesi, tuttavia gli autori hanno programmato un follow-up a lungo termine per un massimo di 15 anni dopo l'ultima infusione di liso-cel.

Gli endpoint primari erano la determinazione della dose raccomandata e la sicurezza, mentre erano obiettivi esplorativi l'attività antitumorale e la farmacocinetica. A San Diego, la Siddiqi e i colleghi hanno presentato i dati preliminari di sicurezza, efficacia e faramcocinetica della porzione di fase 1 dello studio (quella di dose-finding).

I dati di sicurezza
In tutti i pazienti sono stati segnalati eventi avversi durante il trattamento; i più frequenti dei quali sono stati trombocitopenia (75%), anemia (68,8%), neutropenia (62,5%) e leucopenia (56,3%). In 9 pazienti (56,3%) sono stati osservati eventi avversi di grado ≥3 durante il trattamento, i più importanti dei quali sono stati neutropenia (37,5%), leucopenia (31,3%), linfopenia (31,3%) e anemia (25,0%). Un paziente trattato con la dose più alta ha sviluppato ipertensione di grado 4.

Tutti gli eventi avversi gravi sono stati di grado ≥ 3 e sono stati osservati in sette pazienti (43,8%): infezione polmonare (18,8%) e, in un caso ciascuno (6,3%), afasia, diminuzione del fibrinogeno, encefalopatia, neutropenia febbrile, ipertensione e iponatriemia.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado e di grado 3 di particolare interesse sono stati sindrome da rilascio di citochine (CRS) (rispettivamente 75% e 6,3%), eventi neurologici (37,5% e 18,8%) e sindrome da lisi tumorale (12,5% e 12,5%). La CRS è risultata più frequente nella coorte trattata con la dose più bassa (100% contro 60%) mentre gli eventi neurologici il contrario (33,3% contro 40,0%). La percentuale di pazienti che hanno manifestato CRS ed eventi neurologici è risultata comparabile nelle due coorti (33,3% contro 30,0%) e in ciascuna delle due un paziente ha sviluppato sindrome da lisi tumorale di grado 3.

Secondo gli autori, comunque, le tossicità, comprese la CRS e la neurotossicità, sono state gestibili.

Risposte incoraggianti che si approfondiscono nel tempo
Oltre a un’ORR dell’81% e una risposta completa del 43,8%, i ricercatori hanno osservato una risposta parziale del 37,5%, un tasso di stabilizzazione della malattia del 12,5% (due pazienti) e un caso di progressione della malattia (6,3%).

Nella coorte trattata con la dose più bassa l'ORR è risultata del 100%, il tasso di risposta completa dell’83,3% e quello di risposta parziale del 16,7%, mentre non si sono osservati casi di stabilizzazione o progressione della malattia.

Nella coorte trattata con la dose più alta, invece, l'ORR è risultata del 70%; il tasso di risposta completa del 20%, quello di risposta parziale del 50%, quello di stabilizzazione della malattia del 20% e quello di progressione della malattia del 10%.

Nella valutazione della risposta effettuata 30 giorni dopo il trattamento con liso-cel, l'ORR nell’insieme delle due coorti è risultata del 75%, con un tasso di risposta completa del 31,3% e un tasso di risposta parziale del 43,8%, Nella coorte trattata con la dose più bassa, l'ORR è risultata del 100% con un tasso di risposta completa e un tasso di risposta parziale del 50%, mentre in quella trattata con la dose più alta le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 60%, 20% e 40%.

L'efficacia è stata nuovamente valutata a 3 mesi dopo il trattamento con le CAR T-cells. In questa seconda valutazione, l'ORR è risultata complessivamente dell'80%, il tasso di risposta completa del 50% e il tasso di risposta parziale del 30%, mentre nella coorte trattata con la dose più bassa le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente dell’83,3%, 50% e 33,3%, e in quella trattata con la dose più alta rispettivamente del 75%, 50% e 25%.
La Siddiqi ha detto che ora come ora è un po’ troppo presto per dire se vi sia una correlazione dose-risposta, ma lei e i colleghi continueranno a valutare quest’aspetto nel tempo.

MRD-negatività raggiunta rapidamente
L’MRD è stata valutata nel sangue periferico mediante la citometria a flusso a 6 colori (con una sensibilità pari a 10-4) e negli aspirati del midollo osseo mediante il sequenziamento clonoSEQ (con una sensibilità pari a 10-6).

La non rilevabilità della MRD si è raggiunta rapidamente sia nei pazienti ad alto rischio sia in quelli a rischio standard. Infatti, undici pazienti (73,3%) avevano una MRD non rilevabile tramite la citometria a flusso il giorno 30 e tutti hanno mantenuto la MRD-negatività fino all’ultimo controllo di follow-up.

Il profilo farmacocinetico/farmacodinamico ha mostrato che il tempo mediano di raggiungimento del picco di espansione per tutti i pazienti è stato di 16 giorni (range: 4-30).
I risultati di un'analisi dei biomarker, nella quale si sono analizzate 38 citochine in 13 pazienti entro i primi 30 giorni di trattamento, hanno mostrato che i livelli dell'interleuchina-16 e del fattore di necrosi tumorale erano elevati già prima dell'esordio in tre dei quattro pazienti che hanno manifestato eventi neurologici di grado 2/3.

«Questi dati preliminari giustificano l’ulteriore sviluppo della terapia con liso-cell nei pazienti con leucemia linfatica cronica» ha concluso la Siddiqi, aggiungendo che, una volta determinata la dose raccomandata per la fase 2, si inizierà l’arruolamento dei pazienti per questa seconda fase dello studio, probabilmente nella prima metà del 2019.

T. Siddiqi, et al. Rapid MRD-negative responses in patients with relapsed/refractory CLL treated with liso-cel, a CD19-directed CAR T-cell product: preliminary results from TRANSCEND CLL 004, a phase 1/2 study including patients with high-risk disease previously treated with ibrutinib. ASH 2018; abstract 300.
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https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110462.html