Leucemia linfatica cronica, combinazione ibrutinib-obinutuzumab ritarda la progressione, ancor pių nei pazienti ad alto rischio. #ASH 2108

Una terapia di prima linea con l'inibitore di BTK ibrutinib e l'anti CD20 obinutuzumab ritarda in modo significativo la progressione della malattia nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico e si č dimostrata associata a una riduzione del 77% del rischio di progressione o morte rispetto alla chemoimmunoterapia standard con clorambucile pių obinutuzumab nello studio di fase 3 iLLUMINATE (PCYC-1130). I risultati del trial sono stati presentati a San Diego, all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), e pubblicati in contemporanea su The Lancet Oncology.

Una terapia di prima linea con l’inibitore di BTK ibrutinib e l’anti CD20 obinutuzumab ritarda in modo significativo la progressione della malattia nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico e si è dimostrata associata a una riduzione del 77% del rischio di progressione o morte rispetto alla chemoimmunoterapia standard con clorambucile più obinutuzumab nello studio di fase 3 iLLUMINATE (PCYC-1130). I risultati del trial sono stati presentati a San Diego, all’ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), e pubblicati in contemporanea su The Lancet Oncology.

Ancora più interessante il dato della riduzione del rischio di progressione della malattia o morte nei pazienti con malattia ad alto rischio trattati con la combinazione dei due farmaci, risultata dell’85% rispetto al trattamento con la chemioimmuoterapia.

«Ibrutinib più obinutuzumab rappresenta un regime efficace chemo-free per i pazienti naïve con leucemia linfatica cronica, compresi - fatto importante - quelli con caratteristiche di alto rischio» ha detto l'autrice principale dello studio, Carol Moreno, dell’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Università Autonoma di Barcellona. «ILLUMINATE è il primo studio a valutare prospetticamente un regime privo di chemioterapia contro la chemioimmunoterapia, includendo una popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio in base alla genetica».

Nell'ottobre 2018, la Food and Drug Administration ha concesso un iter accelerato di revisione regolatoria alla richiesta di nuova indicazione per la combinazione ibrutinib più obinutuzumab come terapia di prima linea, proprio sulla base dei risultati dello studio iLLUMINATE. Se approvato, questo regime potrebbe diventare la prima combinazione anti-CD20 senza chemioterapia disponibile per il trattamento di prima linea dei pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico.

Lo studio iLLUMINATE
ILLUMINATE è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 229 pazienti, assegnati in parti uguali al trattamento continuativo con ibrutinib 420 mg al giorno più 1000 obinutuzumab nei giorni 1-2 e nei giorni 8 e 15 del ciclo 1, e il giorno 1 dei cicli successivi, per un totale di 6 cicli di 28 giorni, oppure con clorambucile 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni, per 6 cicli, più obinutuzumab.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato di revisori indipendenti, mentre erano endpoint secondari la PFS nella popolazione dei pazienti ad alto rischio quelli con la delezione 17p [del(17p)] o mutazioni di TP53, la delezione 11q [del (11q)] e/o IGHV non mutate, la percentuale di pazienti con malattia minima residua (MRD) non rilevabile, il tasso di risposta complessiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS), le reazioni correlate all'infusione e la sicurezza.

I pazienti assegnati a clorambucile più obinutuzumab nei quali i revisori indipendenti osservavano una progressione della malattia potevano passare alla terapia di seconda linea con ibrutinib in monoterapia.

Per poter essere per arruolati, i pazienti dovevano avere un'età pari o superiore a 65 anni oppure inferiore ai 65 anni, ma con comorbilità significative (un punteggio della Cumulative Illness Rating Scale, CIRS > 6), una clearance della creatinina (CrCI) < 70 ml/min, e/o essere portatori della del(17p) o di mutazioni di TP53.

L'età mediana dei partecipanti era pari a 71 anni (range: 40-87) e il 65% aveva caratteristiche genomiche associate a un alto rischio. Il 52% dei pazienti aveva una malattia in stadio Rai III o IV, mentre aveva una malattia bulky il 27% dei pazienti assegnati a ibrutinib e il 38% di quelli trattati con clorambucile.

Inoltre, nel braccio ibrutinib/obinutuzumab, il 62% dei pazienti aveva IGHV non mutate, il 12% era portatore della del(11q) e il 16% della del (17p) e/o mutazioni di TP53, mentre nel braccio clorambucile/obinutuzumab, le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 53%, 19% e 20%. La percentuale di pazienti con punteggio CIRS > 6 era simile nei due bracci (rispettivamente 33% e 31%), mentre quella di pazienti con CrCI < 60 ml/min era pari rispettivamente al 23% contro 33%.

Miglioramento significativo della PFS, in particolare nei pazienti ad alto rischio
Dopo un follow-up mediano di 31,3 mesi (range: 0,2-36,9), la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio ibrutinib più obinutuzumab ed è risultata di 19 mesi in quello trattato con clorambucile più obinutuzumab secondo la valutazione dei revisori indipendenti (HR 0,23; IC al 95% 0,15-0,37; P < 0,0001), mentre non è stata ancora raggiunta nel primo braccio ed è risultata di 21,9 mesi nel braccio di confronto secondo la valutazione degli sperimentatori (HR 0,26; IC 95% 0,16-0,42; P < 0,0001).

La PFS mediana stimata a 30 mesi è risultata del 79% con ibrutinib più obinutuzumab e 31% con la chemioimmunoterapia standard.

Il beneficio di PFS offerto da ibrutinib e obinutuzumab è apparso coerente nei diversi sottogruppi. Nei pazienti con malattia bulky, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con ibrutinib ed è risultata di 14,7 mesi nel braccio trattato con clorambucile. Inoltre, in quelli con IGHV non mutate trattati con ibrutinib, la PFS mediana non è stata raggiunta, mentre è risultata di 14,6 mesi in quelli trattati con la chemioimmunoterapia. Nei pazienti con la del (11q) e in quelli con la del (17p), la PFS mediana non è stata raggiunta con ibrutinib ed è risultata rispettivamente di 15,2 mesi e 11,3 mesi con la chemioimmunoterapia.

«Anche se con ibrutinib in monoterapia si ottiene una PFS a 4 anni del 74%, la combinazione di ibrutinib e obinutuzumab offre un'altra opzione per ottenere una PFS a lungo termine» ha sottolineato Moreno.

Dati di OS non maturi, miglioramento dei tassi di risposta con ibrutinib
L’OS non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci (HR 0,92; IC al 95% 0,48-1,72; P = 1,81) e 46 pazienti (il 40%) del braccio assegnato a clorambucile sono passati al trattamento con ibrutinib in monoterapia, ha riferito l’autrice.

La combinazione ibrutinib più obinutuzumab ha anche portato a un miglioramento dell'ORR e della risposta completa o della risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CR/CRi), secondo la valutazione sia dei revisori indipendenti sia degli sperimentatori. L’ORR e la CR/CRi sono risultate rispettivamente dell’88% e 19% con ibrutinib più obinutuzumab contro 73% e 8% con clorambucile più obinutuzumab secondo la valutazione dei revisori indipendenti e rispettivamente del 91% e 41% contro 81% e 16% secondo la valutazione degli sperimentatori.

Nella popolazione ad alto rischio, l’ORR e la CR/CRi valutati dai revisori indipendenti sono risultati rispettivamente del 90% e 14% con ibrutinib più obinutuzumab contro 68% e 4% con il regime di confronto.

Con ibrutinib, tassi maggiori di eradicazione della MRD
Nella popolazione intention-to-treat, la non rilevabilità della MRD nel midollo osseo e/o nel sangue periferico, un altro endpoint di estrema importanza, si è raggiunta nel 35% dei pazienti del braccio ibrutinib contro il 25% dei pazienti del braccio assegnato alla chemiommunoterapia, mentre nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio, questo obiettivo è stato raggiunto rispettivamente dal 27% e 15% dei pazienti.

Il regime contenente ibrutinib ha anche mostrato di prolungare il tempo intercorrente fino al trattamento successivo. La mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci (HR 0,06; IC 95% 0,02-0,18; P < 0,0001); tuttavia, nel braccio trattato con ibrutinib i ricercatori hanno calcolato una riduzione del 94% del rischio di aver bisogno di una terapia di seconda linea, e i pazienti che hanno recidivato e quindi hanno dovuto ricorrere a una terapia di salvataggio sono stati il 4% con ibrutinib più obinutuzumab contro 44% con la chemoimmunoterapia.

La durata mediana del trattamento è stata di 29,3 mesi con ibrutinib e 4,6 mesi con obinutuzumab nel braccio sperimentale contro 5,1 mesi con clorambucile e 4,6 mesi con obinutuzumab nel braccio di confronto.
I pazienti trattati con ibrutinib che hanno interrotto trattamento sono stati il 30%, nella maggior parte dei casi a causa di eventi avversi.

Profilo di sicurezza senza sorprese
I profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli attesi e noti per ogni singolo agente.

Gli eventi avversi più frequenti riportati nei due bracci durante il periodo degli eventi avversi (definito come il tempo intercorso tra la prime somministrazione e i 30 giorni dopo l'ultima somministrazione o l’inizio della successiva terapia antitumorale) sono stati neutropenia (43% con ibrutinib contro 63% con clorambucile), trombocitopenia (35% contro 25%), diarrea (34% contro 10%), tosse (27% contro 12%), reazioni correlate all’infusione (25% contro 58%), artralgia (22% contro 10%), piressia (19% contro 26%), anemia (17% contro 25%) e nausea (12% contro 30%).

La somministrazione di obinutuzumab è stata interrotta a causa di reazioni correlate all’infusione nel 6% dei pazienti del braccio ibrutinib e nel 30% di quelli del braccio clorambucile.
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 durante il periodo degli eventi avversi hanno avuto un’incidenza del 77% nel braccio ibrutinib e 72% nel braccio clorambucile; quello riportato con maggiore frequenza in entrambi i bracci è stato la neutropenia (36% contro 46%), seguita da trombocitopenia (19% contro 10%), polmonite (7% contro 4%), neutropenia febbrile (4% contro 6%), reazioni correlate all’infusione (2% contro 8%) e anemia (4% contro 8%).

C Moreno, et al. Ibrutinib + obinutuzumab versus chlorambucil + obinutuzumab as first-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): results from phase 3 iLLUMINATE. ASH 2018; abstract 691.
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https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper111370.html
Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30788-5
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