Leucemia linfatica cronica, conferme a lungo termine di risposta duratura con ibrutinib

Oncologia-Ematologia
I pazienti con leucemia linfatica cronica, sia naïve sia refrattari al trattamento oppure in recidiva hanno ottenuto una risposta duratura con ibrutinib in monoterapia, stando ai risultati aggiornati di uno studio prospettico presentati al meeting annuale della Society of Hematologic Oncology (SOHO).

Il trattamento con l'inibitore della BTK ha portato a una percentuale di risposte obiettive pari all’85% nei pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza e del 94% in quelli con malattia recidivante o refrattaria.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana deve ancora essere raggiunta in entrambi i gruppi di pazienti, ma la PFS a 30 mesi è risultata del 96% nei pazienti naive e del 76% in quelli già trattati.

"Con ibrutinib in monoterapia abbiamo ottenuto risposte rapide e durature"ha detto Susan O'Brien, della University of California di Irvine, presentando i dati. "I pazienti hanno mostrato un miglioramento rapido e duraturo dei livelli di emoglobina e della conta delle piastrine. Inoltre, ibrutinib è stato ben tollerato, consentendo una somministrazione prolungata" ha riferito l’autrice.

Capostipite della classe degli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BKT), ibrutinib stimola l'apoptosi, inibisce la proliferazione delle cellule B e inibisce l'adesione e la migrazione cellulari. Il farmaco è stato approvato nel 2014 sia in Europa sia negli Usa per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica già sottoposti ad almeno una terapia oppure come prima linea nei soggetti portatori della delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p), una mutazione genetica associata a una prognosi infausta e predittiva di resistenza alla maggior parte delle terapie disponibili.

Ibrutinib in monoterapia ha dimostrato in uno studio di fase I/IIb su pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria e pazienti più anziani non trattati in precedenza di portare a risposte rapide nella maggior parte dei casi. Data la necessità di una terapia continuativa, gli autori dello studio hanno continuato a seguire i partecipanti e all'inizio di quest'anno hanno pubblicato su Blood i dati di follow-up a 3 anni, che evidenziano un miglioramento della qualità delle risposte nel tempo e la durata nel tempo delle risposte stesse.

Al congresso della SOHO, la O'Brien ha presentato un aggiornamento dello studio, con dati di follow-up fino a 44 mesi. L'analisi ha riguardato 94 pazienti, di cui 27 naive e 67 con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria, tutti trattati con il dosaggio approvato del farmaco, pari a 420 mg/die.

I pazienti naive avevano un'età media di 71 anni, un ECOG performance status pari a 0 o 1, uno stadio Rai da 0 a II nel 41% dei casi e III o IV nel 56%, linfonodi bulky di oltre 5 cm nell’11% dei casi e livelli di beta-2 microglobulina > 3 mg/l nel 30%.

I pazienti con malattia recidivante o refrattaria, invece, avevano un'età media di 66 anni, un ECOG performance status pari a 0 o 1 nel 97% dei casi, uno stadio Rai 0-II nel 45% e III-IV nel 51%, linfonodi di oltre 5 cm nel 52% e oltre 10 cm nel 9%, e livelli di beta-2 microglobulina > 3 mg/l nel 42%. Questi pazienti avevano fatto una mediana di quattro terapie precedenti per curare la leucemia linfatica cronica.

Nel gruppo dei pazienti naïve, il 26% ha manifestato eventi avversi di grado ≥3, di cui il 4% è stato considerato correlato al trattamento. Nel gruppo dei pretrattati, invece, l’incidenza di questi eventi avversi è stata del 69% e quelli correlati a ibrutinib sono stati il 12%.

Un paziente (4%) nel gruppo dei naïve e sette (10%) in quello dei già trattati ha richiesto riduzioni del dosaggio a causa di eventi avversi e uno del primo gruppo e sette del secondo sono deceduti.

Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati infezioni, ipertensione e polmonite. La maggior parte degli episodi di neutropenia di grado ≥3 si è verificato durante il primo anno di trattamento e da quel momento in poi gli episodi sono stati poco frequenti. Le infezioni di grado ≥ 3 sono state più comuni nel gruppo dei pazienti con malattia recidivante o refrattaria (40% contro circa il 10% nei pazienti non trattati in precedenza).

La percentuale di risposta obiettiva ottenuta nell’intero campione, indipendentemente dalla storia di trattamento, è risultata del 91%, con un 14% di risposte complete. Il 4% dei pazienti (di cui 11% nel gruppo dei pazienti naïve) ha ottenuto una stabilizzazione della malattia. Il 26% dei pazienti non trattati in precedenza e il 9% di quelli recidivati o refrattari ha ottenuto una risposta completa.

La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale è aumentata nel corso del tempo, passando dal 69% dopo 12 mesi all’82% dopo 24 e all’87% dopo 36. Al contrario, la percentuale di pazienti con malattia stabile è scesa dal 23% a 3 mesi al 6% a 12 mesi ed è poi rimasta stabile.

Nel complesso, il tempo mediano di raggiungimento della risposta migliore è stato di 7,4 mesi in entrambi i gruppi. Il tempo mediano di raggiungimento della prima risposta è risultato, invece, di 1,9 mesi nel gruppo dei pazienti naive e 1,8 mesi in quello dei pazienti recidivati o refrattari. Il tempo mediano di raggiungimento della risposta completa è stato di 15,6 mesi nei pazienti naive, 19,9 mesi nei recidivati o refrattari e 16,6 nell’'intera coorte.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta. La O'Brien ha, infine, riferito che il 95,2% dei pazienti naive e il 79,1% di quelli con malattia recidivata o refrattaria hanno avuto una risposta durata almeno 30 mesi.

Abbvie, il produttore di ibrutinib, ha recentemente annunciato di aver presentato all’Fda una richiesta di ampliamento delle indicazioni del farmaco, richiedendo l’ok anche per l’impiego dell’inibitore come trattamento di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica di età superiore ai 65 anni.

La richiesta si basa sui risultati dello studio di fase III RESONATE-2. Anche se i dati completi del trial non sono ancora disponibili, Abbvie ha reso noto con un comunicato che in questo trial ibrutinib ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la risposta globale rispetto a clorambucile nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica naïve al trattamento.

S. O’Brien, et al. Durable responses including complete responses in CLL following long-term treatment with single-agent ibrutinib 420 mg. SOHO 2015; abstract 300.