Leucemia linfatica cronica, consolidamento con lenalidomide associato a un plateau nella sopravvivenza. ASCO 2017

Una terapia di induzione con fludarabina e rituximab, seguita da una terapia di consolidamento con lenalidomide (FR-L), ha mostrato un plateau nella sopravvivenza globale (OS) diversamente da quanto osservato con la sola doppietta FR o con FR e ciclofosfamide (FCR) in pazienti con leucemia linfatica cronica sintomatica, non trattati e non portatori della delezione (11q).

Una terapia di induzione con fludarabina e rituximab, seguita da una terapia di consolidamento con lenalidomide (FR-L), ha mostrato un plateau nella sopravvivenza globale (OS) diversamente da quanto osservato con la sola doppietta FR o con FR e ciclofosfamide (FCR) in pazienti con leucemia linfatica cronica sintomatica, non trattati e non portatori della delezione (11q).

È questo uno dei risultati principali dello studio di fase II CALGB 10404, presentato a Chicago in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology.

Al momento dell'analisi, l’OS mediana non era stata raggiunta in nessuno dei due bracci, con tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni simili. Tuttavia, dopo 41 mesi, i ricercatori hanno continuato a registrare decessi nei bracci FR e FCR, ma non in quello trattato con FR + L, l’unico dei tre nei quali la curva di sopravvivenza ha mostrato un plateau unico della curva di sopravvivenza.

Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) è risultata superiore nei bracci trattati con FCR o FR + L rispetto al braccio trattato solo con FR.
"Il consolidamento con lenalidomide sembra aumentare la sopravvivenza a lungo termine, aumento dimostrato da un insolito plateau nella curva di OS, che giustifica ulteriori studi" ha affermato la prima firmataria dell’abstract, Amy S. Ruppert, biostatistica dell'Ohio State University di Colombus.

Lo studio CALGB 10404 ha coinvolto 342 pazienti con leucemia linfatica cronica non portatori della delezione (11q), di cui 123 trattati con FR, 109 con FR + L e 110 con FCR. La terapia di induzione con FR e FCR è stata somministrata per 6 mesi, mentre lenalidomide è stata aggiunta come consolidamento nel gruppo FR + L il mese 10. I pazienti con la delezione (11q22.3) in più del 20% delle cellule sono stati arruolati in una parte separata dello studio.

Nei gruppi FR e FR + L, i pazienti sono stati trattati con fludarabina 25 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 di ogni ciclo, mentre nel gruppo FCR, il chemioterapico è stato somministrato allo stesso dosaggio nei giorni da 1 a 3. Nei gruppi FR e FR + L, rituximab è stato somministrato alla dose di 50 mg/m2 il primo giorno, poi aumentata a 325 mg/m2 il giorno 3 e quindi a 375 mg/m2 il giorno 5 per il primo ciclo, mentre nei cicli successivi è stato somministrato il giorno 1 alla dose di 375 mg/m2; invece, nel gruppo FCR rituximab è stato somministrato alla dose di 50 mg/m2 il giorno 1, 325 mg/m2 il giorno 2 e poi 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli successivi. Lenalidomide è stata somministrata per 6 mesi alla dose di 5 mg nei giorni da 1 a 21 per il primo ciclo di 28 giorni e poi alla dose di 10 mg nei giorni da 1 a 21 per i restanti cinque cicli.

L'età mediana dei partecipanti era di 61 anni e quasi la metà aveva una malattia avanzata, in stadio Rai III/IV. Il campione comprendeva pazienti con delezioni 17p (circa il 10%) e pazienti con delezioni 13q (range: 33%-47%). Inoltre, quasi un quarto dei pazienti in ciascun braccio aveva linfonodi di dimensioni superiori ai 5 cm.

La percentuale di risposta obiettiva (ORR) è stata del 75% nel gruppo FR, 69% nel gruppo FR + L e 71% nel FCR, con una percentuale di risposta completa rispettivamente del 32%, 33% e 51%.

La PFS a 2 anni è risultata, invece, rispettivamente del 64% (IC al 90% 57%-71%), 71% (IC al 90% 63%-78%) e 74% (IC al 90% 66% -80%).

La PFS mediana è risultata di 43 mesi (IC al 95% 33-50) con FR contro 66 mesi con FR + L (IC al 95% 45-non raggiunta) e 78 mesi (IC al 95% 58-non raggiunta) con FCR. Rispetto al braccio FR, la PFS mediana ha fatto registrare un miglioramento significativo sia nel braccio FR + L (P = 0,03) sia nel braccio FCR (P < 0,01). Questo miglioramento è risultato ancora maggiore nelle analisi multivariate (FR + L contro FR: HR 0,58; IC al 95% 0,37-0,91; P = 0,02).

Nell'analisi multivariata dell’OS a 24 mesi, il regime FR + L è risultato associato a una riduzione del rischio di decesso del 25% rispetto al solo FR (HR 0,72; IC al 95% 0,29-1,83); al mese 48, la riduzione del rischio di decesso nel braccio trattato con FR + L è aumentata ulteriormente, salendo al 73% (HR 0,27; IC al 95% 0,10-0,70), mentre il regime FCR non è risultato associato a un miglioramento statisticamente significativo dell’OS rispetto al solo FR.

Ogni regime è risultato associato a percentuali simili di eventi avversi ematologici di grado ≥3, con un’incidenza del 79% nei pazienti trattati con solo FR e, rispettivamente, dell’82% e 85% in quelli trattati con FR + L e FCR. Invece, l’incidenza degli eventi avversi non ematologici di grado ≥3 è risultata superiore sia con FR + L (61%) sia con FCR (63%) rispetto al solo FR (48%).

"Un rapido consolidamento con lenalidomide dopo la chemoimmunoterapia è tollerato in modo accettabile", ha concluso la Ruppert. Inoltre, aggiunto la ricercatrice, l'assegnazione del trattamento sulla base della citogenetica centrale è stata fattibile e potrebbe diventare pratica comune nei prossimi studi multicentrici di grosse dimensioni.

A.S. Ruppert, et al. A genetic risk-stratified, randomized phase 2 intergroup study of fludarabine/antibody combinations in symptomatic, untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 10404 (Alliance). J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 7503).
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