Leucemia linfatica cronica, dati a 4 anni confermano vantaggio della terapia 'chemo-free' con venetoclax, anche 2 anni dopo lo stop#ASH19

Oncologia-Ematologia

Anche 2 anni dopo averla interrotta, la terapia 'chemo-free' di durata fissa con venetoclax pił rituximab mantiene la sua superioritą ai fini della sopravvivenza rispetto a un regime standard di salvataggio, la doppietta bendamustina pił rituximab, nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria. Lo evidenziano i dati a 4 anni dello studio di fase 3 MURANO, presentati di recente al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando, in Florida.

Anche 2 anni dopo averla interrotta, la terapia ‘chemo-free’ di durata fissa con venetoclax più rituximab mantiene la sua superiorità ai fini della sopravvivenza rispetto a un regime standard di salvataggio, la doppietta bendamustina più rituximab, nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria.

Lo evidenziano i dati a 4 anni dello studio di fase 3 MURANO, presentati di recente al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando, in Florida.

«I dati a 4 anni dello studio MURANO dimostrano che i benefici di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale offerti dalla terapia con venetoclax più rituximab rispetto a bendamustina più rituximab si mantengono nel tempo» ha affermato John F. Seymour, direttore del Peter MacCallum Cancer Centre di Melbourne, presentando i dati. «Questi dati di follow-up a lungo termine forniscono ulteriore supporto all’applicazione del trattamento di durata limitata con venetoclax e rituximab nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria» ha aggiunto il professore.

Poco dopo il congresso e grazie ai risultati dello studio MURANO, l'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità in Italia del regime ‘chemo-free’ con venetoclax più rituximab, con una durata fissa della terapia per 24 mesi, per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, già trattati con almeno una terapia precedente.

Lo studio MURANO
Lo studio MURANO (NCT02005471) è un trial multicentrico internazionale di fase 3, nel quale si è confrontata una terapia di durata fissa con la doppietta venetoclax più rituximab con la chemioimmunoterapia standard con bendamustina e rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, già trattati con da una a tre linee di terapia, fra cui almeno un regime chemioterapico.

Lo studio ha coinvolto 389 pazienti, assegnati in modo casuale e in parti uguali al trattamento con venetoclax 400 mg una volta al giorno per un massimo di 2 anni più rituximab per i primi 6 mesi oppure con la chemioimmunoterapia standard con bendamustina e rituximab. L’endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

PFS e OS superiori con il regime ‘chemo-free’
I primi risultati dello studio sono stati presentati al congresso ASH del 2017 e poi pubblicati sul New England Journal of Medicine, sancendo la superiorità del regime ‘chemo-free’ con venetoclax rispetto al regime di confronto in termini non solo di PFS, ma anche di sopravvivenza globale (OS), che era un endpoint secondario. Dopo un follow-up mediano di 23,8 mesi, la PFS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio trattato con venetoclax più rituximab ed era di 17 mesi in quello trattato con bendamustina più rituximab, mentre la PFS a 2 anni era, rispettivamente, dell’84,9% e 36,3% (HR 0,17; P < 0,0001).

Il beneficio di PFS (e anche di OS) offerto da venetoclax si è mantenuto anche con un follow-up più prolungato e dopo che tutti i pazienti avevano completato la terapia, come dimostrato dai dati a 3 anni presentati al congresso ASH dello scorso anno e poi pubblicati sul Journal of Clinical Oncology. Dopo un ulteriore anno di follow-up, la PFS a 3 anni è risultata del 71% nel braccio trattato con l’inibitore di BCL2 contro 15% nel braccio di confronto (HR 0,16; P < 0,001).

All’ASH di quest’anno Seymour ha presentato i dati di un’ulteriore analisi, con un follow-up mediano di 48 mesi, quando tutti i pazienti avevano smesso di assumere venetoclax da una mediana di 22 mesi; dati che confermano nuovamente la fattibilità della terapia ‘chemo-free’ con venetoclax per soli 2 anni.

Vantaggio di sopravvivenza con venetoclax mantenuto anche a 4 anni
Infatti, dopo una mediana di 22 mesi dall'interruzione del trattamento con venetoclax, la PFS stimata a 4 anni con la doppietta venetoclax/rituximab è rimasta significativamente superiore a quella associata al regime standard bendamustina/rituximab: 57,3% contro 4,6% (HR 0,19; IC al 95% 0,14-0,25; P < 0,0001).

Nello specifico, all'interno del braccio venetoclax, per i 130 pazienti che hanno completato 2 anni interi di terapia con l’inibitore, gli sperimentatori hanno stimato una PFS a 18 mesi dallo stop al trattamento del 75,5% e a 24 mesi del 68%.
I pazienti trattati con venetoclax hanno continuato a mostrare anche una sopravvivenza globale (OS) significativamente superiore a quelli assegnati alla doppietta standard, nonostante il 73% di questi ultimi sia stato poi sottoposto a un trattamento aggiuntivo dopo la progressione della malattia, nel 79% dei casi con farmaci ‘target’.

L’OS a 4 anni è risultata dell'85,3% con venetoclax più rituximab contro il 66,8% con la chemioimmunoterapia standard (HR 0,41; IC al 95% 0,26-0,65; P < 0,0001).

Mantenuta la correlazione tra MRD-negatività e migliore PFS
Nello studio, gli autori hanno anche valutato lo stato della malattia minima residua (MRD) nel sangue periferico dopo 4 mesi, alla fine del trattamento con la combinazione e poi ogni 3-6 mesi.

In precedenza si era già evidenziata una correlazione tra il raggiungimento della negatività della MRD alla fine del trattamento con la doppietta e una PFS superiore, e tale correlazione si è mantenuta anche con un follow-up più prolungato in entrambi i bracci di trattamento.

Nel braccio trattato con venetoclax, i pazienti che erano MRD-negativi alla fine del trattamento hanno mostrato una PFS superiore a quelli che non hanno raggiunto questo traguardo, così come, nel gruppo di coloro che avevano ancora una MRD rilevabile al termine della terapia, quelli con bassi livelli di MRD (meno di una cellula leucemica su 100 leucociti ma più di una su 10.000) rispetto a quelli con alti livelli di MRD (più di una cellula leucemica su 100 leucociti).

Confermata la sicurezza a lungo termine del regime ‘chemo-free’ con venetoclax
I dati a 4 anni dello studio MURANO sono rassicuranti anche per quanto riguarda la sicurezza della terapia ‘chemo-free’ con venetoclax per 2 anni.

Con il proseguire del follow-up, infatti, non sono stati segnalati nuovi eventi avversi gravi, anche se due pazienti trattati con l’inibitore di BCL2 e un paziente trattato con bendamustina hanno sviluppato un secondo tumore primario (rispettivamente, un melanoma e un carcinoma mammario nel primo gruppo e un melanoma nel secondo) rispetto all’ultimo aggiornamento dei dati.

Da segnalare, inoltre, che non sono stati segnalati nuovi casi di trasformazione di Richter.

J. Seymour, et al. Four-Year Analysis of Murano Study Confirms Sustained Benefit of Time-Limited Venetoclax-Rituximab (VenR) in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). ASH 2019; abstract 355.
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