Leucemia linfatica cronica, doppietta ibrutinib-rituximab possibile nuovo standard di prima linea per i pazienti giovani e 'fit'. #ASH2018

La combinazione dell'inibitore della BTK ibrutinib e dell'anticorpo anti-CD20 rituximab migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all'attuale trattamento standard di prima linea, la chemioimmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (regime FCR) in pazienti giovani e 'fit' affetti da leucemia linfatica cronica. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 E1912, condotto dall'ECOG-ACRIN Cancer Research Group e presentato di recente al meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego, in California.

La combinazione dell’inibitore della BTK ibrutinib e dell’anticorpo anti-CD20 rituximab migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all’attuale trattamento standard di prima linea, la chemioimmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (regime FCR) in pazienti giovani e ‘fit’ affetti da leucemia linfatica cronica. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 E1912, condotto dall’ECOG-ACRIN Cancer Research Group e presentato di recente al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego, in California.

Il regime senza chemioterapia (chemo-free) si è anche rivelato meno tossico rispetto alla chemioimmunoterapia standard.

Rischio di progressione e di decesso ridotti in modo significativo con ibrutinib più rituximab
Dopo un follow-up mediano di 33,4 mesi, si è osservata una riduzione del 65% del rischio di progressione o decesso con la doppietta ibrutinib più rituximab rispetto al regime FCR (HR 0,35; IC al 95% 0,22-0,50; P < 0,00001).

Inoltre, la combinazione ibrutinib-rituximab ha ridotto il rischio di decesso dell'83% rispetto al regime FCR (HR 0,17; IC al 95% 0,05-0,54; P < 0,0003).

«Questi risultati hanno immediate implicazioni che cambiano la pratica clinica e sanciscono che ibrutinib è la terapia di prima linea più efficace per i pazienti con leucemia linfatica cronica» ha dichiarato il primo autore dello studio, Tait D. Shanafelt, della Stanford University.
«I pazienti che ricevono la nuova terapia hanno un rischio di decesso significativamente più basso rispetto a quelli che fanno la terapia standard e vorrei sottolineare che la nuova terapia è anche meno tossica della nostra terapia storica. Ovviamente, negli studi sui tumori si cerca di migliorare l'efficacia o ridurre gli effetti collaterali. Questa sperimentazione è una delle rare circostanze in cui abbiamo raggiunto entrambi gli obiettivi con una singola terapia» ha sottolineato il professore.

Lo studio E1912
Lo studio E1912, finanziato dal National Cancer Insitute, ha coinvolto complessivamente 529 pazienti con leucemia linfatica cronica di età non superiore ai 70 anni e non trattati in precedenza, ma che avevano bisogno di un trattamento, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con la combinazione di ibrutinib e rituximab oppure il regime FCR.

Ibrutinib è stato somministrato a un dosaggio pari a 420 mg per via orale nei giorni da 1 a 28 fino alla progressione della malattia. Nel primo ciclo i pazienti sono stati trattati solo con ibrutinib, nel secondo ciclo con ibrutinib più rituximab a un dosaggio pari a 50 mg/m2 il giorno 1 e a 325 mg/m2 il giorno 2, nei cicli dal terzo al settimo con ibrutinib più rituximab 500 mg/m2 il giorno 1. Il regime FCR è stato somministrato al dosaggio standard per 6 cicli.

La PFS era l’endpoint primario e l’OS l’endpoint secondario del trial, entrambi valutati nella popolazione intent-to-treat.

I risultati presentati a San Diego si riferiscono alla prima analisi ad interim dei dati, effettuata nel settembre 2018.

Miglioramento della sopravvivenza con ibrutinib-rituximab visto in tutti i sottogruppi
L'età mediana dei pazienti era di 58 anni, il 40,6% aveva non meno di 60 anni; un terzo era di sesso femminile (il 32,7%) e due terzi (il 63,3%) avevano un performance status ECOG pari a 0, ed erano quindi in buone condizioni generali. I partecipanti sono stati, suddivisi in base allo stadio Rai e il 43,1% era in stadio III/IV. Le IGHV erano non mutate nel 71,1% dei pazienti, il 22,2% aveva la delezione 11q, il 18,3% la trisomia 12 e il 33,8% la delezione 13q. Sono stati invece, esclusi dalla partecipazione al trial i portatori della delezione 17p, perché si sa che questo sottogruppo risponde poco al regime FCR.

La PFS a 3 anni è risultata dell’89% nel gruppo trattato con ibrutinib più rituximab e 73% in quello trattato con il regime FCR.

Il miglioramento della PFS associato con la combinazione di ibrutinib e rituximab si è riscontrato in tutti i sottogruppi, indipendentemente dall’età, dal sesso, dal performance status, dallo stadio della malattia e dalla presenza o meo della delezione 11q23.

Nel sottogruppo con IGHV non mutate, la riduzione del rischio di progressione o decesso con ibrutinib più rituximab rispetto al regime FCR è risultata ancora superiore rispetto a quella osservata nella popolazione complessiva: 74% (HR 0,262; IC al 95% 0,137-0,498, P <0,0001).
Tuttavia, nel sottogruppo con IGHV mutate, il beneficio, seppure numericamente presente, non è risultato statisticamente significativo (HR 0,435; IC al 95% 0,140-0,1350; P = 0,07).

«La nuova terapia migliora il controllo della malattia, prolungando la sopravvivenza libera da progressione, il che rende la combinazione con ibrutinib il trattamento più efficace testato fino ad oggi per i pazienti non trattati» ha ribadito Shanafelt.

Regime chemo free meno tossico rispetto a FCR
La combinazione ibrutinib-rituximab ha mostrato anche un profilo di tossicità più favorevole rispetto al regime FCR. Nel complesso, infatti, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento è apparsa significativamente inferiori con la doppietta contenente ibrutinib rispetto alla chemioimmunoterapia standard (58,5% contro 72,1%; P = 0,004).

In particolare, nel braccio trattato con ibrutinib si è registrata una frequenza significativamente inferiore di neutropenia correlata al trattamento di grado ≥ 3 (23% contro 44%), anemia di grado ≥ 3 (12% contro 2,6%), trombocitopenia di grado ≥ 3 (3% contro 14%), febbre neutropenica di grado ≥ 3 (2,3% contro 15,8%) e complicanze infettive di grado ≥ 3 (7,1% contro 17,7%).

Altri eventi avversi di grado ≥ 3 di interesse correlati al trattamento sono stati diarrea (2,6% contro 0,6%), ipertensione (7,4% contro 2%), sanguinamento (1,1% contro 0%) e fibrillazione atriale (2,9% contro 0%).

«Il regime FCR è una terapia con molti effetti collaterali e non può essere tollerata da tutti i pazienti con leucemia linfatica cronica, ma si somministra principalmente a quelli con meno di 70 anni», ha spiegato Shanafelt. «Questo nuovo regime è apparso ben tollerato e ha dato meno effetti collaterali rispetto alla nostra precedente terapia standard» ha aggiunto il professore.

All’orizzonte terapia non continuativa?
In tutti gli studi in cui si è testato ibrutinib, compreso E1912, BTK è stato somministrato fino alla progressione della malattia; tuttavia, in alcune nuove sperimentazioni si sta iniziando a valutare se ibrutinib possa essere somministrato per un tempo prefissato e se nuove combinazioni siano più efficaci, ha osservato Shanafelt.

Per esempio, nello studio di fase 3 EA9161 si sta esaminando la combinazione di ibrutinib con obinutuzumab e venetoclax. In questo studio, il trattamento verrà interrotto dopo 19 cicli, se il paziente non è in progressione. In un altro studio di fase 3 si sta valutando la stessa combinazione con una terapia di durata basata sulla risposta raggiunta in termini di malattia minima residua. Entrambi gli studi sono attualmente in fase di arruolamento dei pazienti.

T.D. Shanafelt, et al. A Randomized Phase III Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912). ASH 2018; abstract LBA-4.
Leggi