Sono stati presentati alI’ASCO, il convegno annuale della American Society of Clinical Oncology, i risultati a interim di uno studio di fase Ib/II condotto sull’inibitore sperimentale della tirosin chinasi di Bruton, ibrutinib, condotto in pazienti anziani con leucemia linfatica cronica naive ai trattamenti per la patologia.

Lo studio aveva arruolato 117 pazienti con leucemia linfatica cronica, trattati con dosi differenti del farmaco e i risultati erano stati presentati lo scorso anno.La nuova analisi riguarda un gruppo di 31 pazienti dai 65 agli 84 anni con leucemia linfatica cronica a piccoli linfociti, naive ai trattamenti per la patologia. I partecipanti sono stati trattati con 420 mg o 840 mg di ibrutinib. L’endpoint primario dello studio era la sicurezza, il tasso di risposta e la PFS.

Il trattamento con la dose da 840 mg del farmaco è stato interrotto dopo 7,4 mesi in quanto nello studio condotto su pazienti pretrattati, la dose inferiore del medicinale aveva ottenuto l’inibizione completa della tirosi chinasi di Bruton e le risposte e la tossicità erano simili con entrambe le dosi.

A 14,4 mesi di follow up il tasso di risposta generale tra i pazienti trattati con 420 mg del farmaco era dell’81%, misurata seguendo i criteri IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) del 2008. Un altro 12% dei partecipanti ha ottenuto “risposte nodali” con linfocitosi che non potevano essere classificate come risposte parziali con i criteri IWCLL. Come spiegato dagli autori, la risposta nodale descrive i pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale con altri parametri fino a una riduzione del 50% nella conta assoluta di linfociti o una conta di linfociti inferiore a 5K. La PFS tra i pazienti assegnati alla dose da 420 mg di ibrutinib era del 96%. Il 20% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa senza evidenze morfologiche della patologia.

Gli eventi avversi che sono stati osservati più frequentemente durante lo studio erano di grado uguale o inferiore a due e includevano diarrea, nausea e fatica. Solamente un paziente ha interrotto la terapia a causa della progressione della patologia.

All’ASCO sono stati presentati i dati di altri due studi di fase Ib/II che hanno valutato il farmaco in combinazione con ofatumumab o con bendamustina e rituximab, sempre in pazienti con leucemia linfatica cronica.

Il primo studio, quello che ha valutato la combinazione di ibrutinib e ofatumumab, ha arruolato 27 pazienti con leucemia linfatica cronica a piccoli linfociti o con leucemia prolinfocitica o con Sindrome di Richter. Il trial, che è ancora in corso di svolgimento, i pazienti con leucemia linfatica cronica a piccoli linfociti recidivante-remittente che erano stati pretrattati con due o più terapie sono stati assegnati a ricevere 420 mg/die di ibrutinib più ofatumumab, fino alla progressione della malattia.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica a piccoli linfociti e leucemia prolinfocitica il tasso di risposta generale valutata con i criteri IWCLL e la PFS erano del 100% con un follow-up medio di 9,8 anni. L’89% di questi soggetti ha continuato la terapia e solo un paziente ha abbandonato lo studio per sottoporsi al trapianto di cellule staminali.

La combinazione dei due medicinali è stata generalmente ben tollerata e gli eventi avversi più frequenti erano reazioni al sito di infusione, neutropenia o trombocitopenia, tutti di grado 1 o 2.

Risultati simili sono stati osservati nel secondo trial presentato all’ASCO, quello che ha valutato la combinazione di ibrutinib, bendamustina e rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante-remittente. Lo studio ha arruolato 30 pazienti, il 37% dei quali refrattario a un regime contenete un analogo della purina e il 13% refrattario a bendamustina. Il follow-up medio dello studio er di 8,1 mesi e solamente due pazienti hanno presentato una progressione della patologia e 5 sono stati sottoposti al tgrapèianto di cellule staminali. Il 77% dei partecipanti ha proseguito la terapia. In questo trial, il tasso di risposta generale era del 93%, il 13% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa senza evidenze morfologiche della malattia.

Ibrutinib è un inibitore selettivo della tirosi chinasi di Bruton, una proteina avente un'importanza cruciale per la crescita e la differenziazione delle cellule B. Il farmaco è stato sviluppato da Pharmacyclics e Janssen per la terapia della leucemia mielode cronica, del linfoma mantellare, del linfoma a grandi cellule B e del mieloma multiplo.


O'Brien SM, Barrientos JC, Flinn IW, et al. Combination of the Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor PCI-32765 with bendamustine (B)/rituximab (R) (BR) in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): Interim results of a phase Ib/II study. J Clin Oncol. 2012;30:(suppl; abstr 6515).

Jaglowski SM, Jones JA, Flynn JM, et al. A phase Ib/II study evaluating activity and tolerability of BTK inhibitor PCI-32765 and ofatumumab in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) and related diseases. J Clin Oncol. 2012;30:(suppl; abstr 6508).