Leucemia linfatica cronica, ibrutinib combinato con ublituximab in trial di fase III

L'approvazione dell'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib nel 2014, prima negli Stati Uniti e alcuni mesi dopo nell'Unione europea, ha rappresentato un passo avanti significativo nella gestione della leucemia linfatica cronica. Tuttavia, ibrutinib non è curativo e lo sviluppo di recidive e di resistenza al trattamento restano problemi aperti.

L'approvazione dell'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib nel 2014, prima negli Stati Uniti e alcuni mesi dopo nell’Unione europea, ha rappresentato un passo avanti significativo nella gestione della leucemia linfatica cronica. Tuttavia, ibrutinib non è curativo e lo sviluppo di recidive e di resistenza al trattamento restano problemi aperti.

Un gruppo di ricercatori sta ora provando a combinare ibrutinib con un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro la proteina-CD20, ublituximab (TG-1101), nello studio di fase III GENUINE, per valutare se questo regime permetta di migliorare gli outcome nei pazienti colpiti da leucemia linfatica cronica, in particolare in quelli con caratteristiche ad alto rischio. 
"I pazienti di solito ottengono buoni risultati con ibrutinib; tuttavia, quelli che presentano alterazioni cromosomiche indicative di alto rischio, come ad esempio le delezioni 17p o 11q e le mutazioni di TP53, non ottengono gli stessi benefici dei pazienti che non hanno questi marcatori" ha spiegato in un’intervista Jeff Sharman, direttore medico della ricerca ematologica dello US Oncology Network e direttore della ricerca del Willamette Valley Cancer Institute di Springfield, nell’Oregon.

Sharman è l’autore principale dello studio GENUINE nel quale si stanno studiando pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati e ad alto rischio, assegnati al trattamento con ublituximab in combinazione con ibrutinib oppure con il solo ibrutinib.

Ublituximab è un nuovo anticorpo monoclonale chimerico che ha come bersaglio un epitopo unico sull’antigene CD20 ed è stato glicoingegnerizzato in modo da contenere un basso contenuto di fucosio.

Lo studio GENUINE, in aperto, sta attualmente arruolando pazienti presso il Willamette Valley Cancer Institute e altri 150 centri negli Stati Uniti, al fine di valutare se l'aggiunta di ublituximab a ibrutinib migliori gli outcome nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati o refrattari, ad alto rischio, la cui malattia mostri almeno una delle caratteristiche citogenetiche sopra citate, associate all’alto rischio.

I pazienti che presentano questi marcatori tendono a progredire più velocemente rispetto ai pazienti senza queste caratteristiche, ha spiegato Sharman. "La sopravvivenza libera da progressione mediana nei pazienti con la delezione 17p è di circa 2 anni. Stiamo cercando di capire se si può migliorare aggiungendo anticorpi anti-CD20" ha detto l’oncologo.

I pazienti saranno trattati con ibrutinib o ibrutinib più ublituximab nei giorni 1, 8, e 15, e poi mensilmente. Al basale saranno sottoposti a ibridazione in situ fluorescente (FISH) per rilevare la presenza eventuale di marcatori di alto rischio. Da notare che lo status FISH può cambiare durante il corso della terapia.

"Delezioni come la 17p o la 11q possono essere presenti al momento della diagnosi nel 5-7% dei pazienti, ma questa percentuale può salire a ben il 30% al momento della recidiva” ha ricordato Sharman.

L’oncologo ha poi osservato che il gene TP53 risiede sul cromosoma 17p, ma la FISH rileva solo le delezioni e non le mutazioni Pertanto, i pazienti selezionati per questo studio verranno anche sottoposti a sequenziamento del gene TP53 e quelli portatori di mutazioni possono essere arruolati.

Gli endpoint dello studio comprendono la percentuale complessiva di risposta (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La Food and Drug administration ha concesso alla sponsor dello studio, TG Therapeutics, un protocollo speciale di valutazione, che le consentirà di valutare l'ORR nei primi due terzi dei pazienti arruolati, circa 200.

Se l'ORR si rivelerà migliore con l'aggiunta dell’anticorpo rispetto alla sola terapia standard, questo potrebbe portare a un’approvazione accelerata di ublituximab e la PFS servirebbe come conferma, ha anticipato Sharman.

Nel trial dovrebbero essere arruolati 330 partecipanti si punta a completare lo studio nel settembre 2016.

Le basi per lo studio GENUINE si fondano su uno studio di fase II in cui i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati o refrattari, ad alto rischio, sono stati trattati con la combinazione di ibrutinib e ublituximab. In tutto, il trial ha coinvolto 44 pazienti, di cui 21 (il 48%) portatori delle delezioni 17p o 11 q o di mutazioni di p53. Nei 40 pazienti valutabili per l'efficacia dopo 2 e 5 mesi, l'ORR è stata dell'88% e tutte le risposte tranne quattro sono state classificate come risposte parziali. L'ORR è salita al 95% tra i 20 pazienti ad alto rischio, di cui tre hanno raggiunto lo stato di malattia minima residua negativa entro 6 mesi di terapia.

Il regime è stato ben tollerato e gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado tra i 44 pazienti nei quali si è potuta valutare la sicurezza sono state le reazioni all'infusione (45%), la diarrea (36%) e la fatica (30%), mentre quelli più comuni di grado 3-4 sono stati anemia e neutropenia (11% ciascuno) e le reazioni all’infusione (7%).

Diversi studi hanno dimostrato che l'aggiunta di ibrutinib alla terapia standard ha migliorato i risultati. Nello studio di fase III HELIOS si è confrontata la combinazione di ibrutinib e bendamustina con la combinazione standard, rappresentata da bendamustina più rituximab. I risultati hanno indicato che l’aggiunta di ibrutinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia dell’80% nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati o refrattari e piccolo linfoma linfocitico.

"Una critica ragionevole mossa allo studio HELIOS è che non è chiaro se i pazienti dei braccio ibrutinib avrebbero ottenuto risultati migliori se fossero stati trattati con il solo ibrutinib, per cui la domanda se siano necessari agenti aggiuntivi oltre a ibrutinib non ha ancora avuto una risposta” ha detto Sharman.