Leucemia linfatica cronica, ibrutinib da solo nuovo standard per i pazienti anziani non ancora trattati. #ASH2018

L'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib da solo e in combinazione con l'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia standard bendamustina pił rituximab (regime BR), come terapia di prima linea per i pazienti anziani con leucemia linfatica cronica. A sancirlo sono i risultati dello studio multicentrico di fase 3 ALLIANCE A041202, appena presentati all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

L’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib da solo e in combinazione con l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia standard bendamustina più rituximab (regime BR), come terapia di prima linea per i pazienti anziani con leucemia linfatica cronica. A sancirlo sono i risultati dello studio multicentrico di fase 3 ALLIANCE A041202, appena presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Invece, non si è osservata alcuna differenza significativa di PFS fra i due gruppi trattati con ibrutinib, il che dimostra come l'aggiunta di rituximab all’inibitore di BTK non abbia apportato alcun beneficio aggiuntivo di PFS e, pertanto, non sia necessaria.

Dopo 24 mesi di follow-up, la PFS è risultata dell’87% con ibrutinib in monoterapia, 88% con ibrutinib più rituximab e 74% con il regime BR.

«I nostri risultati sanciscono che ibrutinib dovrebbe diventare uno standard di cura per i pazienti anziani con leucemia linfatica cronica, perché per questi pazienti è più efficace del miglior regime chemoimmunoterapico disponibile», ha detto l'autrice principale dello studio, Jennifer A. Woyach, dell'Ohio State University Comprehensive Cancer Center di Columbus. «I risultati suggeriscono anche che quando si progettano studi sulla leucemia linfatica cronica nei pazienti anziani, ibrutinib è lo standard con il quale dovrebbero essere confrontati gli altri farmaci».

Ibrutinib mai confrontato prima con le attuali chemioimmunoterapie standard nell’anziano
Ibrutinib in monoterapia è stato approvato sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency nel 2016 come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica ed è ampiamente utilizzato nella pratica clinica; tuttavia, i dati chiave che hanno portato al via libera delle due agenzie si riferiscono a un confronto fra ibrutinib e clorambucile, che è relativamente poco efficace.

Invece, ha osservato la Woyach, ibrutinib non era mai stato confrontato prima con i regimi di chemiimmunoterapia che rappresentano gli attuali standard di prima linea per i pazienti anziani con leucemia linfatica cronica, come il regime BR e la combinazione clorambucile più obinutuzumab.

Inoltre, non si era mai valutato prima d’ora il beneficio dell’aggiunta di rituximab a ibrutinib in questo setting, in uno studio prospettico di fase 3.
Da qui il razionale dello studio ALLIANCE A041202.

Lo studio ALLIANCE A041202
ALLIANCE A041202 è un trial multicentrico randomizzato condotto dal North American Intergroup, al quale hanno partecipato 547 pazienti con leucemia linfatica cronica di almeno 65 anni, assegnati in parti uguali al trattamento con il solo ibrutinib, ibrutinib più rituximab oppure il regime BR.

I pazienti del gruppo BR sono stati trattati con bendamustina 90 mg/m2 nei giorni 1 e 2 di ciascun ciclo di 28 giorni più rituximab 375 mg/m2 il giorno 0 del ciclo 1, quindi con rituximab 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli dal secondo al sesto. Ibrutinib è stato somministrato a un dosaggio pari a 420 mg al giorno. Nel braccio trattato con la combinazione di ibrutinib e rituximab, i pazienti sono stati trattati con rituximab 375 mg/m2 alla settimana per 4 settimane, iniziando il giorno 1 del secondo ciclo, e poi il giorno 1 dei cicli dal terzo al sesto. I pazienti assegnati al regime BR erano autorizzati a passare alla monoterapia con ibrutinib al momento della progressione della malattia.

Nel complesso, le caratteristiche di base dei partecipanti erano ben bilanciate nei tre bracci. In tutto il campione, l'età mediana era di 71 anni (range: 65-89), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 97% aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1. Il 6% era portatore della delezione 17p, il 19% della delezione 11q, il 10% di una mutazione di TP53, il 53% aveva Zap-70 non metilato e il 61% aveva IGVH non mutate.

L'unica caratteristica che al basale presentava una certa variabilità era la presenza di un cariotipo complesso, leggermente più frequente nel braccio trattato con ibrutinib più rituximab: 36% contro 24% nel gruppo trattato con il solo ibrutinib e 27% nel gruppo trattato con il regime BR.

Beneficio di PFS del solo ibrutinib presente in quasi tutti i sottogruppi
Con un follow-up mediano di 32 mesi, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta nei due bracci contenenti ibrutinib ed è risultata di 41 mesi nel braccio trattato con il regime BR. L’hazard ratio (HR) per il confronto fra ibrutinib in monoterapia e BR è risultato pari a 0,40 (P < 0,0001), l’HR per il confronto fra la combinazione più rituximab e BR pari a 0,41 (P < 0,0001) e l’HR per il confronto fra i due bracci contenenti ibrutinib pari a 1,01 (P = 0,48).

Il beneficio di PFS associato alla monoterapia con ibrutinib rispetto a BR è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dallo stadio della malattia (secondo la classificazione di Rai), e dalla presenza o assenza della delezione 17p o 11q.

«Ibrutinib si è dimostrato superiore a bendamustina più rituximab in tutti i sottogruppi, tranne quello con Zap-70 metilato  che è un surrogato della presenza di IGVH mutate  nel quale si è osservata solo una tendenza verso una PFS superiore con ibrutinib, ma non una differenza statisticamente significativa rispetto al regime BR» ha sottolineato la Woyach.

Al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale (OS) mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei tre bracci e non c'era una differenza di OS tra di essi. L’OS stimata a 24 mesi è risultata del 90% nel braccio trattato con il solo ibrutinib, 94% in quello trattato con l’inibitore più rituximab e 95% in quello trattato con il regime BR. L’autrice ha spiegato che ciò potrebbe essere il risultato del breve follow-up, così come del disegno dello studio, che consentiva il crossover dal braccio BR a quello trattato con il solo ibrutinib.

Eventi avversi ematologici meno frequenti con ibrutinib
Per quantoi riguarda i dati di sicurezza e tollerabilità, nella sua presentazione, la Woyach si è concentrata sugli eventi avversi di grado ≥ 3 di particolare interesse associati a ibrutinib o che variavano nei diversi bracci, verificatisi durante il trattamento attivo e durante il follow-up (escludendo i pazienti che avevano fatto il crossover).

In linea generale, gli eventi avversi di ematologici di grado ≥ 3 sono stati meno frequenti con ibrutinib (da solo o in combinazione con rituximab) rispetto al regime BR (rispettivamente 41% e 38% contro 61%) e quelli non ematologici il contrario (74% in ciascun braccio con ibrutinib contro 63% nel braccio BR).

Gli eventi avversi ematologici più comuni di grado ≥ 3 sono stati anemia (12% e 6% contro 13%) neutropenia (15% e 21% contro 40%), trombocitopenia (7% e 5% contro 15%), neutropenia febbrile (2% e 1% contro 7%).
Gli eventi avversi non ematologici più comuni, invece, sono stati sanguinamenti (2% e 4% contro 0%), infezioni (20% e 19% contro 15%), fibrillazione atriale (9% e 6% contro 3%), ipertensione (29% e 34% contro 15%) e decesso inspiegabile/senza testimoni (4% e 2% contro 1%).

Durata della terapia, tema da esplorare
«L'inibizione di BTK con ibrutinib non è priva di tossicità significative nei pazienti anziani; pertanto, in questi casi è ancora necessario un attento monitoraggio e c’è molto interesse per strategie volte a limitare la tossicità attraverso l'uso di inibitori di BTK più selettivi o una durata della terapia limitata nel tempo», ha osservato la Woyach.

La questione della durata della terapia con ibrutinib è di grande attualità. Nello studio ALLIANCE, il farmaco è stato somministrato fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non accettabile. Tuttavia, nella pratica clinica, il trattamento con l’inibitore può essere continuato fino alla progressione della malattia?

Nello studio ALLIANCE, dopo un follow-up mediano di 38 mesi, oltre il 60% dei pazienti in ognuno dei bracci trattati con ibrutinib stava ancora assumendo il farmaco. «Nella popolazione di pazienti recidivati o refrattari, popolazione nella quale gli studi hanno il follow-up più lungo, ci sono pazienti che stanno ancora assumendo ibrutinib da più di 8 anni. Non sappiamo per quanto tempo al massimo lo si possa prendere, ma è possibile continuare la terapia per molti anni» ha detto l’autrice.

«I risultati di questa analisi sollevano anche la questione se sia necessaria una terapia di durata indefinita con un inibitore della BTK come ibrutinib» scrivono la Woyach e i colleghi sul Nejm. «I tassi significativamente più bassi di malattia minima residua non rilevabile con i regimi contenenti ibrutinib rispetto a bendamustina più rituximab suggeriscono che il trattamento con ibrutinib debba essere continuato indefinitamente», aggiungono i ricercatori, e sono già stati progettati nuovi studi per esplorare la questione.

J.A. Woyach, et al. Ibrutinib Alone or in Combination with Rituximab Produces Superior Progression Free Survival (PFS) Compared with Bendamustine Plus Rituximab in Untreated Older Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of Alliance North American Intergroup Study A041202. ASH 2018; abstract 6.
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J.A. Woyach, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1812836.
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