Leucemia linfatica cronica, ibrutinib in prima linea migliora la sopravvivenza nell'anziano

In prima linea, il trattamento con l'inibitore di BKT ibrutinib ha portato a risultati significativamente migliori in termini di sopravvivenza nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica rispetto alla chemioterapia standard con clorambucile nello studio di fase III RESONATE-2, presentato all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology a Orlando, in Florida, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

In prima linea, il trattamento con l’inibitore di BKT ibrutinib ha portato a risultati significativamente migliori in termini di sopravvivenza nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica rispetto alla chemioterapia standard con clorambucile nello studio di fase III RESONATE-2, presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology a Orlando, in Florida, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

"Lo studio di fase III RESONATE ha confermato l'efficacia di ibrutinib nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica naïve al trattamento, portando a una riduzione del 91% del rischio di progressione e una riduzione dell'84% del rischio di decesso rispetto a clorambucile" ha affermato Alessandra Tedeschi, dell’Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda di Milano, presentando i dati in conferenza stampa.

"È anche importante sottolineare che ibrutinib ha migliorato significativamente la funzione midollare e questo è molto importante nella popolazione anziana, nella quale l’insufficienza del midollo osseo è una causa comune di morbilità" ha aggiunto l’ematologa

Ibrutinib è il capostipite della classe degli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Il farmaco è stato approvato nel 2014, prima negli Usa e poi in Europa, sulla base dei risultati dello studio di fase III RESONATE come trattamento per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica già sottoposti in precedenza ad almeno una terapia e come terapia di prima linea solo per i pazienti portatori della delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p), una mutazione genetica associata a una prognosi infausta.

Lo studio di fase II PCYC-1102, tuttavia, ha evidenziato che ibrutinib poteva essere di beneficio anche per i pazienti con leucemia linfatica cronica anziani e naïve al trattamento. Infatti, dopo 3 anni di follow-up, in un sottogruppo di 31 pazienti con non meno di 65 anni si è ottenuta una percentuale di risposta complessiva dell'84%, una sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 30 mesi del 96% e una sopravvivenza globale (OS) del 97%. Questi dati hanno spinto i ricercatori a indagare più a fondo le potenzialità del farmaco in questo setting con uno studio di fase III.

Durante la sua presentazione, la Tedeschi ha poi spiegato che la leucemia linfatica cronica si manifesta tipicamente in pazienti anziani, con svariate comorbidità. “Molti di questi pazienti non tollerano i trattamenti immunochemioterapici considerati più efficaci; di conseguenza vi è il rischio nella comune pratica clinica di sottotrattare questi pazienti” ha spiegato l’ematologa a noi di PharmaStar. Inoltre, ha aggiunto, “prima di iniziare un trattamento nell’anziano è fondamentale comprendere quanto la valutazione prognostica sia in relazione alla leucemia linfatica cronica o, piuttosto, a copatologie associate”.

Lo studio RESONATE-2 ha coinvolto 269 pazienti di almeno 65 anni colpiti da leucemia linfatica cronica e naïve al trattamento, assegnati in modo casuale al trattamento con ibrutinib 420 mg al giorno oppure clorambucile 0,5 mg/kg, che al momento in cui lo studio era stato progettato era la terapia di prima linea standard in questi pazienti, nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, per un massimo di 12 cicli.

La valutazione della PFS effettuata da revisori indipendenti ha evidenziato che ibrutinib ha portato a una riduzione dell'84% del rischio di progressione o decesso rispetto al clorambucile, con una PFS mediana non raggiunta nel gruppo trattato con ibrutinib contro una PFS mediana di 19 mesi nel gruppo di confronto (HR 0,16; P < 0,0001).
La riduzione del rischio di progressione o morte con ibrutinib rispetto a clorambucile calcolata dagli sperimentatori è risultata del 91% (HR 0,09; P <0,0001), con una PFS a 18 mesi rispettivamente del 94% contro 45%.

Questi risultati, ha detto la Tedeschi, sono indipendenti dall'età del paziente, dallo stadio Rai, dall’ECOG performance status, dalla presenza di malattia bulky e, fatto importante, anche dalla presenza di marker di alto rischio come la delezioni 11q il gene IGHV non mutato.

Inoltre, nel gruppo trattato con ibrutinib si è ottenuta una riduzione dell’84% del rischio di decesso rispetto al gruppo trattato con clorambucile (HR 0,16; P = 0,001), con un miglioramento significativo dell’OS, che a 24 mesi è risultata rispettivamente del 98% contro 85%. Nel braccio trattato con l’inibitore ci sono stati tre decessi contro 17 nel braccio sottoposto alla chemioterapia.

Il trattamento con ibrutinib ha anche migliorato la funzione midollare, come dimostrato dall’aumento sostenuto dell’emoglobina e delle piastrine.
Gli eventi avversi più comuni nel braccio ibrutinib sono stati diarrea di grado uno, stanchezza, tosse e nausea, che non hanno provocato l'interruzione del trattamento. Nel braccio clorambucile, stanchezza nausea, vomito e citopenie hanno mostrato un’incidenza maggiore che non braccio trattato con l’inibitore.

Nei pazienti trattati con ibrutinib si sono verificati otto episodi di fibrillazione atriale (6% dei casi) con necessità di interruzione del trattamento in soli due pazienti. “Da sottolineare che tutti, tranne uno avevano in anamnesi precedenti patologie cardiologiche” ha rimarcato la Tedeschi.

Inoltre, le emorragie maggiori nei pazienti trattati con ibrutinib hanno avuto un’incidenza del 4% contro il 2% nei pazienti che hanno ricevuto clorambucile. “Tali percentuali non risultano essere significativamente elevate se si tiene conto che i pazienti trattati con ibrutinib sono stati sottoposti a un periodo di esposizione e di osservazione più lungo” ha commentato l’autrice.

È anche importante sottolineare, ha aggiunto la Tedeschi, che in questa popolazione anziana e con frequenti comorbidità, la maggioranza dei pazienti (l'87%) ha continuato il trattamento con ibrutinib, con una mediana di 1,5 anni di follow up, “a dimostrazione della ottima tollerabilità del farmaco”.

Da notare che nel momento in cui lo studio è stato disegnato, la monoterapia con clorambucile era considerata nelle linee guida internazionali una delle possibili scelte terapeutiche standard per i pazienti con età superiore ai 65 anni.

I risultati dei trial clinici pubblicati di recente che hanno mostrato un prolungamento della sopravvivenza dei pazienti anziani trattati con la combinazione di clorambucile e un anticorpo monoclonale anti-CD20 hanno determinato un cambiamento dello standard attuale di approccio terapeutico.

“Malgrado ciò, benché il follow-up del dello studio RESONATE-2 sia ancora breve e sia difficile effettuare un confronto con altri studi, l’outcome dei pazienti trattati con ibrutinib è nettamente favorevole” ha osservato la Tedeschi.
L’ematologa ha, infine, segnalato che è iniziato da poco uno studio di confronto fra ibrutinib e clorambucile con l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale di cui avremmo prossimamente i risultati.

Alessandra Terzaghi

A. Tedeschi, et al. Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-2TM). ASH 2015; abstract 495.
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J.A. Burger, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. New Engl J Med 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
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