Ibrutinib sembra essere significativamente superiore a ofatumumab come terapia di seconda linea per il trattamento della recidiva di leucemia linfatica cronica (LLC) o del piccolo linfoma linfocitico (SLL). È questo il risultato di un’analisi ad interim dello studio RESONATE, un trial multicentrico di fase III di confronto testa a testa di due farmaci, appena pubblicato online sul New England Journal of Medicine.

 Ibrutinib è il primo farmaco ad avere come bersaglio la tirosin chinasi di Bruton (BTK), una proteina essenziale per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule nella LLC. Nei pazienti con LLC o SLL, una durata breve della risposta alla terapia o anomalie citogenetiche negative sono associate a una prognosi sfavorevole.
 Lo studio ha coinvolto 391 pazienti con LLC o SLL recidivati o refrattari alle terapie, e quindi a rischio di outcome sfavorevole. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 al trattamento con ibrutinib per via orale una volta al giorno o l’anticorpo anti-CD20 ofatumumab, un farmaco considerato parte dell’attuale standard di cura per la LLC.

 L'endpoint primario era la durata della sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre la durata della sopravvivenza globale (OS) e la percentuale di risposta complessiva (ORR) erano endpoint secondari.

 Il follow-up mediano è stato di 9,4 mesi e ha mostrato che ibrutinib migliora in modo significativo la PFS come terapia di seconda linea. La durata mediana non è stata raggiunta nel gruppo ibrutinib (con una PFS mediana dell’88% a 6 mesi) rispetto a una mediana di 8,1 mesi nel gruppo ofatumumab (HR di progressione o decesso nel gruppo ibrutinib 0,22; P < 0,001). Il gruppo di studio ha osservato risultati analoghi di PFS nei diversi sottogruppi, indipendentemente dall'età, dallo stadio clinico o da fattori unici come lo stato delle mutazioni genetiche.

 Ibrutinib ha migliorato in modo significativo anche l’OS (HR di decesso 0,43; P = 0,005).e la sopravvivenza a 12 mesi è stata del 90% nel gruppo ibrutinib e dell’ 81% nel gruppo ofatumumab, mentre l’ORR è stata rispettivamente del (42,6% vs 4,1% (P < 0,001). Un ulteriore 20% dei pazienti trattati con ibrutinib ha avuto una risposta parziale con linfocitosi. Gli effetti principali sono risultati simili indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero una delezione del cromosoma 17p13.1 o presentassero resistenza agli analoghi della purina.

 Gli eventi avversi non ematologici più frequenti sono stati diarrea, affaticamento, febbre, nausea e nel gruppo ibrutinib e fatica, reazioni correlate all'infusione e tosse nel gruppo ofatumumab.
 Uno degli autori dello studio è John Byrd, direttore della divisione di ematologia presso l’Ohio State University Comprehensive Cancer Center - Arthur G. James Cancer Hospital e il Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC - James). Nel 2013, Byrd e il suo gruppo hanno pubblicato sul New England Journal of Medicine i risultati di uno studio di fase Ib/II su 85 pazienti con LLC recidivata. In virtù dei positivi tassi di risposta ottenuti, il Data Monitoring Committee ha raccomandato che i pazienti avessero la possibilità di passare dal braccio ofatumumab al braccio ibrutinib. A quel punto, il 29% dei pazienti con progressione della malattia confermata durante la terapia con ofatumumab è passato al braccio ibrutinib.

 "Non c'è dubbio che ibrutinib supera di gran lunga le terapie attualmente disponibili per la LLC e siamo entusiasti del fatto che questo farmaco permetta di migliorare gli outcome per pazienti che una volta erano considerati incurabili" ha affermato Byrd in un comunicato stampa di accompagnamento.

 Sono attualmente in corso altri studi di fase III presso l’ OSUCCC - James e altri centri oncologici collegati per determinare se ibrutinib sia efficace anche come terapia di prima linea nella LLC e in altre situazioni problematiche relative ai tumori ematologici come la riduzione della malattia del trapianto contro l’ospite nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.

 Anche se durante la terapia con ibrutinib solo una piccola percentuale di pazienti ha avuto una ricaduta, la comprensione dei meccanismi di resistenza è importante. La resistenza agli inibitori irreversibili della chinasi e la resistenza associata all'inibizione di BTK non sono ancora state ben caratterizzate. Nello stesso numero del Nejm il gruppo di Byrd ha pubblicato un altro lavoro in cui sono stati valutati i pazienti con malattia recidivante per identificare le mutazioni che potrebbero essere implicate nella resistenza a ibrutinib.

 Il team ha eseguito un sequenziamento dell’intero esoma al basale e al momento della ricaduta sui campioni di sei pazienti che avevano sviluppato una resistenza a ibrutinib, dopodiché hanno eseguito un’analisi funzionale delle mutazioni identificate. Inoltre, hanno effettuato un sequenziamento delle mutazioni di resistenza identificate nei campioni prelevati da 9 pazienti con linfocitosi prolungata.
 Hanno così identificato una mutazione cisteina-serina nella BTK nel sito di legame di ibrutinib in cinque pazienti e tre mutazioni distinte in PLCγ2 in due pazienti. L’analisi funzionale ha dimostrato che la mutazione C481S di BTK si traduce nella produzione di una proteina che è inibita solo in modo reversibile da ibrutinib. Le mutazioni R665W e L845F in PLCγ2 sono entrambe potenzialmente mutazioni che portano a un guadagno di funzione e che portano a un’attività autonoma del recettore delle cellule B. Queste mutazioni non sono state trovate in nessuno dei pazienti con linfocitosi prolungata trattati con ibrutinib.

I ricercatori hanno concluso che la resistenza all’inibitore irreversibile di BTK ibrutinib spesso coinvolge una mutazione di un residuo di cisteina nel sito di legame di ibrutinib. Questo, combinato con due ulteriori mutazioni in PLCγ2 che sono immediatamente a valle di BTK, sottolinea l'importanza del pathway del recettore delle cellule B nel meccanismo d'azione di ibrutinib nella LLC.

 J.C. Byrd, et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. New Engl J Med. 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1400376.
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J.A. Woyach, et al. Resistance Mechanisms for the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib. New Engl J Med.2014; doi 10.1056/NEJMoa1400029.
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