L’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib mostra un’attività promettente nella leucemia linfatica cronica pesantemente pretrattata, recidivante o refrattaria dopo il trapianto allogenico di cellule staminali. Lo evidenziano diversi dati presentati di recente al BMT Tandem Meeting.dell’American Society for Blood and Marrow Transplantation.

"Questi dati confermano che ibrutinib può rappresentare un'opzione teapeutica efficace per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata dopo il trapianto e sono in linea con i risultati di studi clinici eseguita nell’intera popolazione dei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio" ha detto James Danelle, a capo dell’unità oncologica di Pharmacyclics, la società che sta sviluppando ibrutinib in collaborazione con Janssen Biotech.

In una sessione del congresso, David B. Miklos, della Stanford University, ha passato in rassegna i dati di 16 soggetti che avevano partecipato a quattro studi di fase II/III su ibrutinib. I pazienti avevano una leucemia linfatica cronica ad alto rischio ed erano tutti pesantemente pretrattati, recidivati o refrattari dopo il trapianto di staminali; inoltre, erano stati tutti trattati con ibrutinib da solo o in combinazione con ofatumumab.

Di questo gruppo, 10 pazienti avevano una leucemia linfatica cronica ad alto rischio e 12 ( il 75%) avevano già fatto non meno di quattro terapie. Gli endpoint dei quattro studi comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di risposta complessiva (ORR) e la durata della risposta.

Dopo un follow-up mediano di 23,3 mesi, l’OS, la PFS, e la durata della risposta non erano state raggiunte. I pazienti sono stati trattati con ibrutinib per una mediana di 18 mesi (range 0,4-38,8 mesi), e 11 pazienti (il 69%) stavano continuando il trattamento.

L’ORR nei 16 pazienti è risultata pari all’88% e la PFS a 2 anni del 76,6%.

Nei quattro studi presi in esame, ibrutinib è risultato ben tollerato nei pazienti sottoposti in precedenza a trapianto, con un profilo di tossicità paragonabile agli eventi avversi segnalati nei trial sull’intera popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria.

Cinque dei 16 pazienti (il 31%) hanno interrotto il trattamento, due dopo la progressione della malattia e due a causa di una polmonite, mentre uno si è ritirato volontariamente. Gli eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento più frequenti sono stati le infezioni, verificatesi in sei pazienti.

In un’altra presentazione, Christine E. Ryan, dell'Università di Stanford, ha discusso i dati relativi a cinque pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio che avevano recidivato dopo il trapianto. Questi pazienti erano stati trattati con ibrutinib 420 mg/die, iniziando il trattamento in un intervallo di tempo compreso tra un mese e 2 anni dopo la recidiva.

In questi soggetti, il trattamento con ibrutinib ha prodotto una risposta duratura. In due pazienti trattati con l’inibitore in monoterapia, si è raggiunta la non rilvabilitàdella malattia minima residua rispettivamente dopo 8 e 39 mesi. Uno di questi pazienti ha raggiunto un chimerismo completo delle cellule CD3+ del donatore dopo 12 mesi di trattamento con ibrutinib e ha mantenuto la non rielvabilità della malattia minima residua per 10 mesi dopo il trattamento.

Quattro pazienti con linfonodi anormali hanno mostrato una riduzione del 68% nella dimensione dei linfonodi dopo 3 mesi di terapia con ibrutinib. Inoltre, dopo 6 mesi di trattamento con l’inibitore, un paziente ha raggiunto la risoluzione della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).

"Questi dati forniscono informazioni di supporto sulla sicurezza del trattamento con ibrutinib nei pazienti che hanno fatto un trapianto allogenico e sono affetti da GVHD cronica" ha detto James.

È, infatti, in corso lo studio multicentrico di fase Ib/II PCYC 1129 in cui si sta testando ibrutinib in pazienti con GVHD cronica dipendente dagli steroidi o refrattaria (NCT02195869). La fase Ib, già completata, non ha evidenziato tossicità dose-limitanti ed è in corso l’arruolamento per la fase II, nella quale i pazienti saranno trattati con ibrutinib al dosaggio raccomandato di 420 mg.

Ibrutinib stato approvato inizialmente nel febbraio 2014 dall’Fda, poi, nell’ottobre scorso, anche dall’Ema per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati in precedenza con almeno una terapia. La prima approvazione si è basata sui dati di 48 pazienti arruolati nello studio fase Ib/II a braccio singolo PCYC-1102-CA. In questo studio, dopo una mediana di 15,6 mesi di follow-up, ibrutinib in monoterapia ha portato a un’ORR del 58,3% (tutte risposte parziali) con una durata di risposta fino a 24,2 mesi.

Nel luglio 2014, ibrutinib ha poi ricevuto la piena approvazione dell’agenzia americana come trattamento per la leucemia linfatica cronica, ampliando l’indicazione in modo da includere anche i pazienti portatori della delezione 17p (delezione del braccio corto del cromosoma 17), sulla base dei dati dello studio di fase III RESONATE. Anche l’approvazione dell’Ema comprende quest’indicazione.

RESONATE ha valutato ibrutinib come agente singolo in 391 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria. In questostudio, ibrutinib ha mostrato di aumentare la PFS di quasi l'80% e di prolungare singnificativamente, del 57%, l’OS rispetto a ofatumumab. Inoltre, ha mostrato di ridurre del 75% il rischio di progressione nei pazienti portatori della delezione 17p.

Al momento attuale, secondo quanto riferisce Pharmacyclics, ci sono 13 studi di fase III su ibrutinib in corso e 58 sono registrati su www.clinicaltrials.gov.