Sono positivi i risultati dello studio 101-08, un trial di fase II che ha valutato l’antitumorale sperimentale idelalisib, un inibitore orale dell’enzima PI3K-delta, in combinazione con rituximab in un gruppo di pazienti anziani colpiti da leucemia linfatica cronica naïve al trattamento (LLC).

Lo ha annunciato Gilead Sciences, che sta sviluppando la molecola, come anticipazione alla presentazione ufficiale, in programma durante i lavori del prossimo congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

La trasduzione del segnale attraverso la PI3K-delta regola la proliferazione, l’attivazione e la sopravvivenza dei linfociti B, influisce in modo cruciale sulla persistenza di questi linfociti nel tessuto linfoide ed è iperattiva in modo aberrante nella LCC e in molte neoplasie ematologiche che coinvolgono le cellule B. 

Idealisib è un inibitore altamente selettivo della PI3K-delta, che nei test preclinici ha mostrato di ridurre la proliferazione cellulare, aumentare l’apoptosi, e inibire l’homing e la persistenza delle cellule B maligne.

Nello studio 101-08, l’inibitore, associato a rituximab, ha permesso di ottenere una risposta completa del 19% e una risposta complessiva del 97%, con una stima di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 24 mesi del 93%.

Attualmente, la terapia di prima linea per la LLC è rappresentata da rituximab in combinazione con uno o più agenti chemioterapici. "Nuove terapie che permettono di portare in remissione la malattia, evitando o ritardando potenzialmente il ricorso alla chemioterapia rappresentano un progresso clinico di cui c’è un gran bisogno" ha detto la prima autrice dello studio Susan M. O'Brien, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, aggiungendo che “l'alto tasso di risposta complessiva e il controllo duraturo della malattia osservato in questo studio di fase II suggeriscono che idelalisib, in combinazione con rituximab, potrebbe diventare un'importante opzione terapeutica per i pazienti affetti da LLC non trattati in precedenza".

Lo studio 101-08 è un trial di fase II, in aperto e a singolo braccio, che ha coinvolto 64 pazienti naïve al trattamento al di sopra dei 65 anni con LLC o SLL, una forma meno comune della malattia. I partecipanti sono stati trattati con rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa una volta alla settimana per 8 settimane e con idelalisib per os 150 mg due volte al giorno per 48 settimane.

L'endpoint primario dello studio è era la percentuale di risposta globale, definita come la percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa o parziale (sulla base di criteri standard). 

Il tempo mediano di trattamento è stato di 14 mesi, con 33 pazienti rimasti in trattamento. Il tempo mediano di risposta è stato di 2 mesi e non sono state segnalate ricadute durante lo studio.
I 9 pazienti che presentavano marker prognostici sfavorevoli – in sei casi delezione del cromosoma 17p e in tre una mutazione nel gene TP53 –  hanno risposto tutti alla terapia e tre di essi hanno avuto una risposta completa.

Inoltre, il 90% dei pazienti (16 su 17), che al basale presentavano trombocitopenia ha risposto al trattamento così come tutti i pazienti (17 su 17) che al basale erano anemici. Dei pazienti che al basale avevano sintomi sistemici come estrema stanchezza, febbre, sudorazione notturna o calo ponderale, il 77% (20 su 26) erano diventati asintomatici dopo 8 settimane.

I 43 pazienti che hanno completato le 48 settimane di terapia previste dal protocollo senza mostrare progressione della malattia hanno potuto continuare il trattamento con idelalisib in un’estensione dello studio. Di questi, 40 hanno partecipato effettivamente all’estensione e 33 sono ancora in trattamento. Invece, 21 pazienti hanno abbandonato il trial, 17 a causa di effetti avversi, tre perché deceduti e uno per altre ragioni.

Durante lo studio principale e l'estensione si è avuta diarrea e/o colite di grado 3 nel 33% dei pazienti, polmonite di grado ≥ 3 nel 17% e aumento delle transaminasi di grado ≥ 3 nel 23%.

"Questi risultati dimostrano per la prima volta il potenziale beneficio di idelalisib nei pazienti con una neoplasia ematologica non trattati in precedenza " ha detto Roy D. Baynes, MD, Senior Vice President dell’area oncologia e infiammazione al Gilead Sciences. Il manager ha anticipato che, sulla scorta di questi dati promettenti, Gilead sta mettendo a punto il protocollo di uno studio di fase III su idelalisib come parte di un regime di trattamento di prima linea per i pazienti affetti da LLC.

Gilead ha il suo punto di forza nei farmaci anti-HIV ed è attivamente impegnata anche nello sviluppo di nuovi farmaci antiepatite C, ma mira a espandersi anche in oncologia e sta puntando molto su idelalisib, che sta sviluppando sia in monoterapia sia in combinazione con altri agenti (già approvati o sperimentali) per il trattamento della leucemia linfatica cronica, del linfoma non Hodgkin indolente (iNHL) e del linfoma a cellule mantellari (LCM)

Al congresso ASCO, il farmaco sarà protagonista di altre sei presentazioni: due sulla LCC, due sull’iNHL e due sul LCM.

Per quanto riguarda la LCC, sono già stati presentati in conferenza stampa i dati di uno studio di fase I su 54 pazienti refrattari al trattamento o in recidiva, nei quali il trattamento con idelalisib ha portato a una risposta risposta linfonodale rapida e importante in circa due terzi dei casi. Sarà, inoltre, presentato un aggiornamento dei dati di uno studio di fase I su idelalisib in combinazione con rituximab e/o bendamustina in pazienti con LCC refrattaria o in recidiva.

Nell’iNHL, sarà presentato un aggiornamento dei dati di un trial di fase I in cui idelalisib in combinazione con rituximab e/o bendamustina si è dimostrato ben tollerato e altamente attivo in un gruppo di pazienti già trattati in precedenza. Inoltre, saranno presentati i risultati finali di uno studio, sempre di fase I, su pazienti refrattari al trattamento o in recidiva.

Infine, sul LCM saranno comunicati i risultati finali di uno studio di fase I su idelalisib in monoterapia in pazienti refrattari al trattamento o in recidiva e i dati preliminari di fase I su idelalisib in combinazione con everolimus, bortezomib o bendamustina/rituximab in pazienti già trattati in precedenza.

S.M. O'Brien, et al. A phase II study of the selective phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kδ) inhibitor idelalisib (GS-1101) in combination with rituximab (R) in treatment-naive patients (pts) ≥65 years with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). ASCO 2013; abstract 7005
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Alessandra Terzaghi