Idelalisib in monoterapia ha dimostrato un’attività antitumorale interessante in pazienti anziani con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico naïve al trattamento in uno studio di fase II presentato di recente a San Francisco, al congresso dell’American Society of Hematology (ASH). Infatti, quasi il 90% dei pazienti arruolati ha dimostrato una risposta parziale, ha riferito il primo firmatario del lavoro, Andrew D. Zelenetz, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York.

Come previsto, ha spiegato il ricercatore, nei primi mesi di trattamento con idelalisib si è avuta infocitosi, che ha avuto un picco dopo 2 o 3 mesi dall’inizio della terapia, ma raramente è stata sintomatica e lentamente si è normalizzata.

Idelalisib è un inibitore orale altamente selettivo dell’isoforma delta della fosfatidil inositolo-3-chinasi (PI3K), che agisce inibendo l’insediamento e la persistenza delle cellule B maligne nei tessuti linfoidi, riducendo la sopravvivenza delle cellule B.

Al congresso dell’ASH, Zelenetz ha descritto la linfocitosi massiccia che si verifica con idelalisib, e come questa sia correlata al meccanismo d’azione del farmaco. PI3K-delta risiede a valle di molti pathway di segnalazione. Uno di quelli critici è il pathway dei recettori delle chemochine CXCR4 e CXCR5, perché questi recettori si legano a CXCL12 e, di conseguenza, sono responsabile della migrazione e dell’homing delle cellule leucemiche verso un dato microambiente.

"Se si impedisce a CXCR4 e CXCR5 di rilevare CXCL12, la cellula si perde" ha spiegato il ricercatore. "È come se si chiudesse la porta del garage dietro un’auto elettrica e la macchina non potesse tornare dentro per essere ricaricata. Se la macchina/cellula non viene ricaricata, finisce per morire. Le cellule escono dal garage, ma non riescono a trovare la via del ritorno e restano in circolazione. Ecco perché la conta dei linfociti sale. Ma l’aumento è temporaneo, perché quelle cellule sono condannate. In alcuni di questi pazienti la conta arriva a 200 mila e nonostante ciò i pazienti non hanno sintomi. Si osserva quindi una massiccia linfocitosi associata a idelalisib, ma senza conseguenze cliniche".

Il lavoro presentato al congresso, in aperto e a braccio singolo, è un'estensione dello studio 101-08, in cui si è valutata la risposta a idelalisib combinato con rituximab in 64 pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico di età non inferiore a 65 anni e non trattati in precedenza. La risposta complessiva è stata del 97% e la risposta completa del 19%, ma il ruolo di rituximab nella combinazione, al di là del ridurre l'aumento del numero dei linfociti osservato con idelalisib, non è risultato chiaro.

"Volevamo capire se rituximab avesse avuto qualche altro effetto oltre alla riduzione della linfocitosi attesa con idelalisib e se potevamo ottenere risultati di efficacia simili anche senza l’anticorpo " ha spiegato Zelenetz. Per questo motivo, il ricercatore e i colleghi hanno arruolato una seconda coorte di 41 pazienti e li hanno trattati con idelalisib in monoterapia (150 mg due volte al giorno). Il 93% aveva una leucemia linfatica cronica e il 7% un piccolo linfoma linfocitico.

Dei partecipanti, 38 (il 93%) hanno completato 8 settimane di terapia, e fino al 22 settembre 2014 il 76% era ancora in trattamento, mentre il 10% lo aveva sospeso (il 5% a causa di un evento avverso, il 4% perché aveva ritirato il consenso e l'1% era deceduto).

L'esposizione media a idelalisib è stata di 5,4 mesi (mediana di 6 mesi). L'88% è stato esposto al farmaco per almeno 2 mesi, l'85% per almeno 3 mesi, il 70% per  almeno 4 mesi e il 54% per almeno 6 mesi. La sospensione del farmaco per via di effetti collaterali è stata comune, ma la maggior parte dei pazienti sono stati in grado di riprendere la terapia al dosaggio iniziale e di continuarla senza ulteriori interruzioni; alcuni pazienti l’hanno ripresa abbassando la dose a 100 mg.

Dei 38 pazienti valutabili, il 47% ha avuto una risposta parziale e il 40% ha avuto una risposta parziale con linfocitosi, mentre la risposta complessiva è stata dell’87%. Il tempo mediano di risposta è stato di 1,9 mesi. "Abbiamo scoperto che rituximab non aveva niente a che fare con la risposta linfonodale" ha detto Zelenetz.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) media a 9 mesi è stata dell’83%, mentre la PFS mediana non è stata raggiunta.

La tollerabilità di idelalisib in monoterapia è stata buona, ha detto il ricercatore, aggiungendo che gli effetti collaterali sono stati quelli attesi con gli inibitori della PIK3 delta, come diarrea, polmonite, e rash, ma con la stessa incidenza trovata nello studio che aveva testato la combinazione di idelalisib e rituximab. "Ci sono sempre più evidenze che sono immuno-mediati e quindi non è sorprendente che in un ospite con un sistema immunitario più intatto questi effetti collaterali siano un po’ più frequenti".

L’incidenza della colite o diarrea grave è stata del 10%, quella della polmonite del 7%, quella della cellulite del 7%, quella della dispnea del 5% e quella della piressia del 3%.

A.D. Zelenetz, et al. A phase II study of idelalisib monotherapy in previously untreated patients ≥65 years with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). ASH 2014; abstract 1986.
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