L’aggiunta dell’inibitore dell’enzima PI3K-delta idelalisib a rituximab ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza in un gruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) già trattati, ma non idonei alla chemioterapia nello studio 116, un trial di fase III che faceva parte dei sei lavori presentati durante la sessione dedicata a late-breaking abstracts al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a New Orelans.

Lo scorso ottobre, Gilead Sciences, che sta sviluppando idelalisib, aveva annunciato la sospensione anticipata del trial dopo che un’analisi ad interim dei dati aveva mostrato, un miglioramento statisticamente molto significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) nel gruppo di pazienti trattati con la combinazione di idelalisib più rituximab rispetto a quelli trattati con il solo rituximab più un placebo.

Richard Furman, del Weill Cornell Medical College di New York City, ha riferito che rispetto al gruppo di controllo, quello trattato con idelalisib ha ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (HR 0,28 HR; IC al 95% 0,09-0,86; P = 0,018) e che lo studio ha centrato il suo obiettivo primario, in quando la PFS mediana è stata di 5,5 mesi nel gruppo di controllo, mentre non era ancora stata raggiunta nel gruppo idelalisib .

" Idelalisib più rituximab si è dimostrato efficace e in grado di controllare a lungo la malattia e migliorare la sopravvivenza globale nei pazienti con leucemia linfatica cronica non adatti alla chemioterapia, compresi i pazienti ad alto rischio. In più, la combinazione dei due agenti ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile” ha detto l’autore.

Idelalisib è il capostipite di una potenziale nuova classe di farmaci, quella degli inibitori dell’isoforma delta dell’enzima fosfoinositide-3 chinasi (PI3K), che si trova principalmente nei leucociti. La trasduzione del segnale attraverso la PI3K-delta regola l’attivazione, la proliferazione, l’attivazione e la sopravvivenza dei linfociti B, influisce in modo cruciale sulla permanenza di questi linfociti nel tessuto linfoide ed è iperattiva in modo aberrante nella LCC e in molte neoplasie ematologiche che coinvolgono le cellule B.

Nei test preclinici, il farmaco sperimentale ha mostrato di ridurre la proliferazione cellulare, aumentare l’apoptosi, e inibire l’insediamento e la persistenza delle cellule B maligne nel tessuto linfoide. Ha poi confermato le promesse in fase I e II, mostrando una risposta linfonodale rapida e importante in una quota consistente di pazienti.

Sulla base dei risultati positivi degli studi preliminari, i ricercatori hanno effettuato lo studio 116, un trial di fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di idelalisib in combinazione con rituximab in 220 pazienti adulti affetti da LLC recidivante, già trattati in precedenza e che avevano una linfoadenopatia misurabile e mostravano una progressione della malattia meno di 24 mesi dopo il completamento della terapia precedente, e che necessitavano di un trattamento, ma non erano adatti alla terapia citotossica.

I partecipanti sono stati sottoposti a otto infusioni di rituximab nell’arco di 24 settimane più idelalisib (150 mg) oppure un placebo per via orale due volte al giorno in modo continuativo fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. I pazienti andati in progressione hanno poi potuto continuare il trattamento con idelalisib in uno studio di estensione in doppio cieco (chiamato studio 117).

L'endpoint primario era la PFS valutata da revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di risposta obiettiva, la risposta linfonodale e la sopravvivenza globale (OS).

La popolazione in studio aveva un'età media di 71 anni, era malato in media da 8-9 anni e due terzi dei pazienti avevano una malattia in stadio Rai III -IV al momento dell'arruolamento. Circa il 90% era già stato trattato in precedenza con rituximab e il 50% o più con ciclofosfamide, fludarabina e bendamustina.

Furman ha riferito che l'80-90% dei pazienti aveva un Cumulative Illness Rating Score > 6; il 40-45% aveva una delezione 17p, mutazioni IGHV o mutazioni di p53 e circa il 40 % dei pazienti aveva una clearance della creatinina < 60 ml/min.

La differenza di PFS alla fine dello studio ha rappresentato una riduzione dell'85% del rischio di progressione nel gruppo idelalisib rispetto al gruppo placebo (HR 0,15; IC al 95% 0,08-0,28; P < 0,0001). La PFS a 24 settimane è stata del rispettivamente del 93% contro 46% e il beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi considerati, a prescindere da sesso, età e status mutazionale.

Inoltre, la percentuale di risposta obiettiva è stata rispettivamente dell’81% contro 13%.

Ogni paziente del braccio idelalisib ha avuto qualche miglioramento dell’adenopatia e il 93% dei pazienti ha avuto un miglioramento di almeno il 50% (il criterio stabilito di risposta linfonodale) contro il solo 4% nel braccio placebo.

Più del 90% dei pazienti in ciascun gruppo ha avuto uno o più eventi avversi . L'incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3 è stata del 56,4% nel gruppo idelalisib contro il 47,7% nel gruppo di controllo, mentre la frequenza degli eventi avversi gravi è stata del rispettivamente del 40% contro 34,6% e la percentuale di abbandoni associati ad eventi avversi rispettivamente dell’8,2% e 10,3%. Inoltre, ci sono stati quattro decessi nel gruppo idelalisib e 12 nel gruppo placebo.

“Lo sviluppo di nuove terapie e bersagli terapeutici fa sì che stiamo vivendo un momento emozionante nel campo della LLC” ha detto Jennifer Brown, del Dana- Farber Cancer Institute di Boston. “Allo stesso tempo, l’ampiezza delle scelte complicherà le decisioni relative a quando utilizzare idelalisib e le altre nuove opzioni emergenti per la LLC”. Secondo l’esperta, quando usarli dipenderà in qualche misura dai pattern emergenti di resistenza e dal fatto che alcuni agenti potranno funzionare meglio di altri sulla base di tali pattern emergenti di resistenza. "Certamente, le combinazioni di questi agenti saranno di grande interesse e saranno quelle che si valuteranno i prossimi 5 anni o giù di lì" ha concluso la Brown.

Furman ha espresso la speranza che l'uso dei farmaci mirati possa estendersi un domani anche al di là dei pazienti a rischio pesantemente trattati, uno sviluppo che potrebbe aiutare gli ematologi a raggiungere l'obiettivo di eliminare la chemioterapia e le sue tossicità e "rendere una realtà la sopravvivenza a lungo termine per questi pazienti”.

Furman RR et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of idelalisib and rituximab for previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia. ASH 2013; abstract LBA-6.
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