Leucemia linfatica cronica, le CAR T liso-cel mantengono le promesse nei pazienti altamente pretrattati. #ASH19

Le cellule CAR T liso-cel (lisocabtagene maraleucel, note in precedenza con la sigla JCAR017) continuano a mostrare una promettente attivitą clinica e una tossicitą gestibile in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule ad alto rischio, pesantemente pretrattati e tutti progrediti dopo un trattamento con l'inibitore di BTK ibrutinib.

Le cellule CAR T liso-cel (lisocabtagene maraleucel, note in precedenza con la sigla JCAR017) continuano a mostrare una promettente attività clinica e una tossicità gestibile in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule ad alto rischio, pesantemente pretrattati e tutti progrediti dopo un trattamento con l’inibitore di BTK ibrutinib.

La conferma arriva dai risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 TRANSCEND-CLL-004, presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

I risultati preliminari erano stati presentati l’anno scorso, sempre al congresso ASH, e nel giugno scorso, al congresso dell’ASCO era stato riportato un aggiornamento. I dati presentati ora a Orlando ricalcano sostanzialmente quelli precedenti, dimostrando quindi che l’efficacia del trattamento si mantiene nel tempo.

Dopo un follow-up mediano di 11 mesi, 18 dei 22 pazienti valutabili per l'efficacia (l’82%) hanno mostrato una risposta, che nel 45,5% dei casi è stata una risposta completa o una risposta completa con recupero incompleto dell’emocromo come migliore risposta obiettiva.

Da notare che nel gruppo dei pazienti valutabili, ve n’erano 9 già trattati sia con ibrutinib sia con l’inibitore di BCL2 venetoclax, e in questo sottogruppo il tasso di risposta complessivo è risultato dell'89% (otto pazienti su 9), con un tasso di riposta completa del 67% (sei pazienti).

«Le risposte cliniche sono state rapide, sono migliorate nel tempo e sono apparse profonde e durature» ha affermato l’autrice principale dello studio, Tanya Siddiqi, dell’Ospedale City of Hope di Duarte, in California.

Tra i 20 pazienti nei quali si è potuta valutare la malattia minima residua (MRD), la non rilevabilità dell’MRD entro 30 giorni dall’infusione di liso-cel è stata raggiunta nel sangue nel 75% dei casi e nel midollo osseo nel 65%. Tra gli 8 pazienti trattati in precedenza sia con ibrutinib sia con venetoclax e per i quali era disponibile lo stato dell’MRD, l'87,5% ha raggiunto la non rilevabilità dell’MRD nel sangue e il 75% nel midollo osseo entro 30 giorni dal trattamento.

«Ad oggi, nella pratica clinica, le percentuali di risposta completa ed MRD-negatività nel setting della malattia recidivata restano inadeguate, specialmente quando si usa la monoterapia, e i pazienti che progrediscono nonostante il trattamento con i nuovi farmaci target hanno outcome scadenti. Pertanto, c’è ancora bisogno di terapie efficaci per i pazienti che recidivano, specie quelli in cui hanno fallito sia gli inibitori di BTK sia venetoclax» ha osservato Siddiqi.

Liso-cel è una terapia sperimentale a base di cellule CAR T diretta contro l’antigene CD19 e caratterizzata da una composizione definita di cellule CAR T CD4+ e CD8+, somministrate separatamente a dosi target uguali di cellule T CD8+ e CD4+ CAR-positive (CAR+). «Disporre di un prodotto di composizione definita, con una bassa variabilità del rapporto tra CD8+ e CD4+, potrebbe tradursi non solo in una tossicità minore, ma anche in una tossicità più prevedibile» ha commentato l’autrice.

Lo studio TRANSCEND-CLL-004
Lo studio TRANSCEND-CLL-004 (NCT03331198) ha coinvolto 23 pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule recidivati o refrattari, che non potevano essere trattati con inibitori di BTK o nei quali un trattamento precedente aveva fallito. Per poter partecipare, i pazienti ad alto rischio (cioè portatori della delezione 17p o di mutazioni di TP53, con IGVH non mutate o con un cariotipo complesso) dovevano essere già stati trattati senza successo con almeno due linee di terapia, mentre quelli con malattia a rischio standard con non meno di tre linee; inoltre, tutti dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 1.

Dopo essere stati sottoposti a linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2, da 2 a 7 giorni dopo i partecipanti sono stati trattati con liso-cel (9 con 50 milioni di cellule CAR T+, il livello di dose 1, e i restanti 14 con 100 milioni di cellule CAR T+, il livello di dose 2). La risposta è stata valutata con i criteri dell'International Workshop on CLL 2008, mentre l’MRD è stata misurata nel sangue mediante citometria a flusso e nel midollo osseo mediante sequenziamento di ultima generazione (NGS).

L'età mediana dei pazienti era di 66 anni, il 47,8% era di sesso maschile e il 34,8% aveva una malattia ‘bulky’. Quasi i tre quarti (73,9%) dei partecipanti sono stati sottoposti a un qualche trattamento ponte mentre aspettavano che fossero pronte le CAR T e l'83% presentava caratteristiche correlate a un alto rischio di progressione, tra cui un cariotipo complesso (il 48%), la delezione 17p (il 35%) e/o mutazioni di TP53 (il 61%). Inoltre, i pazienti avevano già fatto una mediana di cinque precedenti linee di terapia (range da 2 a 11) e tutti erano già stati trattati con ibrutinib.

Nel 39% dei casi erano fallite sia la terapia con gli inibitori di BTK sia quella con venetoclax. Da notare che le caratteristiche di base di questa coorte erano simili a quelle della popolazione complessiva studiata.

Un paziente ha sviluppato la trasformazione di Richter prima della somministrazione di liso-cel ed è stato quindi escluso dall'analisi di efficacia. Tuttavia, ha riferito la Siddiqi, questo paziente ha ottenuto una risposta completa come migliore risposta.

Risposte che durano e si approfondiscono nel tempo
Dei 22 pazienti analizzati per valutare l’efficacia, 15 (il 68%) hanno mostrato una risposta entro 30 giorni dalla somministrazione di liso-cel. Sei di queste risposte (27%) si sono approfondite nel tempo; infatti, tre pazienti sono passati da una risposta parziale a una risposta completa, che in due di essi non è stata raggiunta prima di un anno dal trattamento.
Dei 12 pazienti che mostravano una risposta completa o parziale a 6 mesi, 10 (l’83%) erano ancora in risposta a 9 mesi. «Ora come ora, otto pazienti sono stati trattati da un anno o anche più e mantengono la risposta o l’hanno addirittura migliorata nel tempo» ha sottolineato Siddiqi.
Dei 15 pazienti che hanno raggiunto l’MRD-negatività nel sangue periferico, 12 (l’80%) hanno mantenuto la risposta nel tempo e i tre che non l’hanno mantenuta sono andati incontro a una progressione della malattia, con trasformazione di Richter.
 Tutti i pazienti valutabili
Risposta N = 22
Migliore risposta obbiettiva, N (%) 18 (82)
(IC al 95% 59,7-94,8)
- Risposta completa 10 (45,5)
- Risposta parziale 8 (36)
- Stabilizzazione della malattia 3 (14)
- Progressione della malattia 1 (4,5)
MRD-negatività, N (%) N = 20
Nel sangue (citometria a flusso) 15 (75)
Nel midollo osseo (NGS) 13 (65)
Farmacocinetica
Tempo mediano di raggiungimento del picco di espansione delle cellule CAR T+ 15 giorni (range: 15-22)
Cmax mediana 126 cellule CAR T+/mcl (range: 4,45-320)
AUC1-29 mediana 1110 giorni*cellule/mcl (range:34-2120)
Outcome di efficacia e farmacocinetica nello studio TRANSCEND-CLL-004.

Tossicità gestibile
In tutti i pazienti si sono manifestati eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado, con entrambi i livelli di dose testati, e il 96% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado ≥ 3.
Circa il 74% ha sviluppato sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado e il 9% CRS di grado 3, ma non ci sono stati casi di CRS di grado 4 o 5.

Più di un terzo dei pazienti (il 39%) ha mostrato eventi avversi neurologici, ma solo cinque hanno sviluppato neurotossicità di grado 3 o 4 e non si sono registrati casi di neurotossicità di grado 5.
Per gestire la CRS e gli eventi neurologici, tre quarti dei pazienti (il 75%) sono stati trattati precocemente con l’anti-IL6 tocilizumab e/o steroidi.

Al di là della CRS e delle neurotossicità, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 più comuni sono stati anemia (78%), trombocitopenia (70%), neutropenia (56,5%) e leucopenia (43,5%). Inoltre, il 17,4% dei pazienti ha sviluppato sindrome da lisi tumorale di grado ≥ 3.

Due pazienti trattati con il livello di dose più alto hanno sviluppato tossicità dose-limitanti (ipertensione di grado 4 in un caso ed encefalopatia di grado 3, debolezza muscolare di grado 3 e sindrome da lisi tumorale di grado 4 nell’altro paziente), che in entrambi i casi si sono risolte.

La Siddiqi ha riferito che pazienti con un carico tumorale più elevato sembrano essere a maggior rischio di sviluppare neurotossicità; tutti e 9 i pazienti che hanno sviluppato un evento avverso neurologico di qualsiasi grado avevano, infatti, un alto carico tumorale. Inoltre, sono risultati fattori associati in modo significativo allo sviluppo di neurotossicità livelli iniziali elevati di interleuchina (IL)-16 e di fattore di necrosi tumorale (TNF). I livelli di IL-16 e TNF sono risultati anche direttamente correlati al carico tumorale linfonodale.
Questi risultati, ha concluso l’autrice, giustificano il proseguimento dello studio con la fase 2, per la quale è già in corso l’arruolamento dei pazienti, che saranno trattati con il livello di dose più alto di liso-cel.

T. Siddiqi, et al. Rapid undetectable MRD (uMRD) responses in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) treated with lisocabtagene maraleucel (liso-cel), a CD19-directed CAR T cell product: updated results from Transcend CLL 004, a phase 1/2 study including patients with high-risk disease previously treated with ibrutinib. ASH 2019; abstract 503.
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