Leucemia linfatica cronica, malattia residua minima ai minimi con la combinazione ibrutinib e venetoclax. #ASCO2018

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC), la combinazione di ibrutinib e venetoclax in prima linea ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 100%, con il 77% dei pazienti negativi, dopo 6 cicli, al test per la malattia residua minima (MRD) nel sangue periferico. Questi sono gli interessanti risultati dello studio di fase II CAPTIVATE presentati all'ASCO 2018.1
Ibrutinib, un inibitore della tirosina-chinasi di Bruton (BTK) di prima classe, č approvato per il trattamento della LLC con delezione del 17p (del17p). Dati recenti supportano l'attivitā sinergica della combinazione ibrutinib e venetoclax, un inibitore del BCL-2 (proteina coinvolta nel processo di apoptosi cellulare) approvato sempre per la LLC con del17p, recidivante.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC), la combinazione di ibrutinib e venetoclax in prima linea ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 100%, con il 77% dei pazienti negativi, dopo 6 cicli, al test per la malattia residua minima (MRD) nel sangue periferico. Questi sono gli interessanti risultati dello studio di fase II CAPTIVATE presentati all’ASCO 2018.1
Ibrutinib, un inibitore della tirosina-chinasi di Bruton (BTK) di prima classe, è approvato per il trattamento della LLC con delezione del 17p (del17p). Dati recenti supportano l'attività sinergica della combinazione ibrutinib e venetoclax, un inibitore del BCL-2 (proteina coinvolta nel processo di apoptosi cellulare) approvato sempre per la LLC con del17p, recidivante.

Sembra che un periodo di run-in di ibrutinib in monoterapia, prima dell’aggiunta di venetoclax, possa ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS), diminuendo la massa neoplastica. Infatti, nello studio CAPTIVATE, il periodo di run-in con l’inibitore di BTK ha ottenuto l’effetto desiderato: prima del trattamento con ibrutinib, il 29% dei pazienti presentava un diametro del linfonodo più lungo (LDi) di ≥5 cm e il 3% un LDi di ≥10 cm. Dopo il trattamento, nessun paziente aveva un LDi di ≥10 cm e solo il 6% aveva un LDi di ≥5 cm. Inoltre, la linfadenopatia si è ridotta ad un valore <1,5 cm nel 47% dei casi. Tutti i pazienti con splenomegalia al basale hanno avuto una riduzione della dimensione della milza nel corso del trattamento, con un ritorno alla normalità nel 63% dei pazienti.

In 11 pazienti con dati valutabili sul midollo osseo e trattati con 12 cicli di ibrutinib e venetoclax, il tasso di remissione completa (CR) è stato del 36% e il tasso di CR con recupero ematologico incompleto (CRi) del 18%. Le restanti risposte erano remissioni parziali nodulari (nPR; 9%) e PR (36%). Tutti i pazienti con CR/CRi hanno fatto registrare un test MRD non rilevabile nel midollo osseo e il 60% delle persone con PR/nPR ha avuto un MRD negativo.

"Questo è un primo risultato per uno studio che è ancora in corso e che ha valutato la combinazione di ibrutinib e venetoclax in pazienti con LLC di età inferiore ai 70 anni", ha detto l’investigatore principale William G. Weirda, MD, executive medical director del Leukemia Center presso il MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas. "Già i primi dati del test per MRD hanno mostrato risultati molto incoraggianti, rivelando un trattamento molto attivo e sicuro con una durata prefissata della combinazione".

Lo studio CAPTIVATE ha arruolati 164 pazienti con LLC, naive al trattamento, con età mediana di 58 anni, il 32% aveva malattia in stadio Rai III/IV, il 15% presentava la delezione 17p e il 18% aveva delezioni di 11q. La clearance mediana della creatinina era di 95 mL/min e il 30% dei pazienti aveva clearance inferiore a 80 mL/min. Ibrutinib è stato inizialmente somministrato da solo a 420 mg/die per i primi 3 cicli. Dopo questa fase, il venetoclax è stato aggiunto fino ad arrivare a una dose di 400 mg/die. La MRD è stata definita come meno dello 0,01% di cellule LLC, misurate con citometria a flusso, nel sangue periferico dopo 6 cicli di terapia combinata ed è stata misurata nuovamente nel midollo osseo dopo 12 cicli di trattamento di combinazione.

Test MRD con risultati non rilevabili sono stati registrati già nella fase iniziale dello studio. Nei pazienti con MRD valutabile (n = 30), il tasso di MRD negativo era del 77% dopo il ciclo 9. Nei 14 pazienti che hanno ricevuto 12 cicli, il tasso di MRD è stato dell’86% e dopo il ciclo 15, del 93%. Dopo il 12° ciclo, il 79% dei pazienti era MRD-negativo nel sangue periferico e nel midollo osseo. Dopo il ciclo 15, la MRD non era rilevabile nel midollo osseo per l'86% dei pazienti.

Al momento dell'analisi, il 100% dei pazienti con un buon grado di efficienza è rimasto in trattamento (N = 30). La durata media della terapia è stata di 10,4 mesi per ibrutinib e di 7,6 mesi per venetoclax. Ci sono stati 2 casi di TLS rilevata con gli esami di laboratorio, tuttavia questi pazienti non hanno dimostrato alcun sintomo clinico. Della popolazione totale di pazienti, 40 al basale erano ad alto rischio di TLS (24%). Dopo ibrutinib, solo 4 pazienti risultavano ad alto rischio (3%). In quelli a medio rischio per TLS e CrCl
"Tre cicli iniziali di monoterapia con ibrutinib hanno portato a una riduzione della massa tumorale, in particolare nei pazienti a più alto rischio di TLS", ha osservato Weirda.

Per ciò che riguarda la safety, i risultati di sicurezza sono stati valutati su 164 pazienti, i quali avevano ricevuto il run-in completo di 3 cicli più almeno una dose di venetoclax. Gli eventi avversi (EA) più comuni con la combinazione sono stati diarrea (63%), stanchezza (27%), nausea (35%), mal di testa (24%), infezioni delle vie respiratorie superiori (24%) e artralgia (29%). Quelli con grado ≥3 più comuni sono stati neutropenia (27%), ipertensione (6%), diarrea (4%) e trombocitopenia (6%). EA che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificati nel 5% dei pazienti ed è stata richiesta una riduzione della dose per il 16% dei pazienti. Durante il periodo di run-in con ibrutinib, si è verificata fibrillazione atriale (FA) nel 3% dei pazienti, con l'1,2% di grado 3. Con il trattamento combinato, la FA si è verificato nel 4,3% dei pazienti (0,6% era di grado 3). Non ci sono stati eventi di grado 4. I tassi d'infezione sono stati bassi sia nella fase iniziale che nella fase di combinazione e non si sono verificate infezioni di grado 4.

"Lo spettro e la frequenza degli eventi avversi osservati sono stati coerenti con la monoterapia, e non si sono verificati nuovi segnali di sicurezza o problemi con la combinazione", ha detto Weirda.

I risultati dello studio CAPTIVATE sono coerenti con quelli dello studio di fase II TAP CLARITY, presentato al meeting ASH 2017.2 In questo studio, il tasso di CR/CRi con ibrutinib e venetoclax nei pazienti con LLC recidivante/refrattaria è stato del 47% per 38 pazienti valutabili per l’efficacia. L'ORR è stato del 100% e la percentuale di negatività del test MRD del 37% nel sangue periferico e del 32% nel midollo osseo. Uno studio di fase III noto come GLOW/CLL3011 sta attualmente reclutando pazienti per determinare l’effetto della combinazione di ibrutinib e venetoclax rispetto a clorambucil e obinutuzumab come trattamento di prima linea per pazienti con LLC. Inoltre, un altro studio (GAIA) sta esaminando varie combinazioni per pazienti con LLC non trattata. Un braccio di questo studio valuta la combinazione dei tre farmaci ibrutinib, venetoclax e obinutuzumab.

Bibliografia
1. Wierda WG, Siddiqi T, Flinn I, et al. Phase 2 CAPTIVATE results of ibrutinib (ibr) plus venetoclax (ven) in first-line chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 7502).
2. Hillmen P, Munir T, Rawstron A, et al. Initial Results of Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed, Refractory CLL (Bloodwise TAP CLARITY Study): High Rates of Overall Response, Complete Remission and MRD Eradication after 6 Months of Combination Therapy. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 9-12, 2017; Atlanta. Abstract 428.