Leucemia linfatica cronica, mantenimento con rituximab ritarda la progressione

La terapia di mantenimento con l'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed è sembrato sicuro nei pazienti con leucemia linfatica cronica che avevano risposto all'induzione con rituximab più la chemioterapia. Lo rivela l'analisi finale dello studio multicentrico internazionale di fase 3 AGMT CLL-8a, appena pubblicata su The Lancet Hematology.

La terapia di mantenimento con l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed è sembrato sicuro nei pazienti con leucemia linfatica cronica che avevano risposto all’induzione con rituximab più la chemioterapia. Lo rivela l’analisi finale dello studio multicentrico internazionale di fase 3 AGMT CLL-8a, appena pubblicata su The Lancet Hematology.

Fatto importante, questo beneficio si è visto anche nei pazienti che avevano una minima malattia residua (MRD) positiva nel sangue o del midollo osseo.

"I nostri risultati suggeriscono che rituximab abbia un ruolo nella terapia di mantenimento in prima linea e nel trattamento di seconda linea della leucemia linfatica cronica su una vasta gamma di caratteristiche della malattia, con diversi regimi chemioterapici di induzione e in particolare per i pazienti che non hanno ancora raggiunto la negatività della malattia minima residua" scrivono gli autori, guidati da Richard Greil, dell’Università di Salisburgo, in Austria. Il farmaco, aggiungono i ricercatori, “potrebbe consentire un gran numero di pazienti adeguatamente selezionati di avere accesso agli effetti benefici di un approccio di mantenimento".

In questo studio, Greil e i colleghi hanno valutato l’impatto sugli outcome del mantenimento con rituximab in 263 pazienti di almeno 18 anni che avevano raggiunto una risposta completa o una risposta completa con recupero midollare incompleto (il 56% del campione) o una risposta parziale alla chemioimmunoterapia di prima linea o seconda linea contenente rituximab. L’età media dei partecipanti era di 63 anni.

Dopo l'induzione, il 56% dei pazienti valutabili aveva una MRD negativa nel sangue periferico e il 32% una MRD negativa nel midollo osseo.

I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 134 pazienti al trattamento con rituximab 375 mg/m2 ogni 3 mesi e 129 pazienti alla sola osservazione per 2 anni, stratificandoli in base al tipo di chemioterapia effettuata e al grado di remissione dopo la terapia di induzione.

La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari comprendevano la conversione alla risposta completa, la risposta completa con recupero midollare incompleto o l’MRD-negatività; l’MRD mediana nel sangue periferico e l’MRD PFS, che è stata aggiunta come endpoint secondario dopo la progettazione dello studio.

Il tempo di osservazione mediano è stato di 33,4 mesi (range interquartile [IQR], 25,7-42,8) per il gruppo sottoposto al mantenimento con rituximab e 34 mesi (IQR, 25,4-41,9) per quello sottoposto alla sola osservazione.

Trentasette partecipanti hanno abbandonato lo studio prematuramente per un motivo diverso dalla progressione della malattia.

I pazienti del gruppo rituximab hanno mostrato una PFS mediana di 47 mesi contro una PFS mediana di 35,5 mesi nel braccio sottoposto alla sola osservazione (HR 0,5; IC al 95% 0,33-0,75). Dopo solo 25 morti, l’OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi e non sembra differire tra i due (HR 0,77; IC al 95% 0,35-1,72).

Otto pazienti (il 13%) assegnati all’anticorpo hanno mostrato una transizione da una risposta parziale a una risposta completa o una risposta completa con recupero midollare incompleto contro uno solo (il 2%) nel braccio assegnato alla sola osservazione.

la terapia di mantenimento con rituximab è sembrata anche aumentare il tempo fino al trattamento successivo (mediana non raggiunta contro 47,3 mesi; IC al 95% 36,4-non calcolabile).

Sul fronte della sicurezza, la neutropenia di grado 3 e 4 si è manifestata in 28 pazienti (il 21%) nel gruppo rituximab e 14 (l’11%) nel gruppo sottoposto alla sola osservazione, mentre le infezioni di qualunque grado hanno avuto un’incidenza del 66% nel gruppo trattato con l’anticorpo contro 50% nel gruppo di confronto.

Nella discussione, Greil e i colleghi riconoscono che la selezione dei pazienti potrebbe aver limitato i risultati e che questi risultati potrebbero non essere estrapolabili ai soggetti più anziani o a quelli fragili.

"La valutazione continua dello stato dell’MRD, come abbiamo fatto nel nostro studio, potrebbe servire nella progettazione dei trial futuri per determinare la tempistica ottimale, la durata e la sorveglianza del mantenimento con rituximab" scrivono i ricercatori.

Nel suo editoriale, Costantine S. Tam, del Cancer Centre Peter MacCallum presso l'Università di Melbourne, in Australia, ricorda come il beneficio del trattamento di mantenimento per la leucemia linfatica cronica possa variare da paziente a paziente.

"Alcuni pazienti con IGHV mutate e MRD-negativi dopo il trattamento con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab potrebbero essere funzionalmente guariti dalla leucemia e quindi non aver più alcuna malattia da trattare" scrive Tam. "... Per gli altri pazienti, il medico deve valutare i costi e i rischi di un mantenimento per 2 anni con un anticorpo monoclonale, per un guadagno in tempo al trattamento successivo di non più di un anno, e nessun beneficio percepibile nell’OS. Prima dell’avvento degli inibitori delle tirosin chinasi, questo guadagno sarebbe stato utile, in particolare per i pazienti più anziani o disabili, con poche opzioni per la terapia di salvataggio” aggiunge l’esperto.

"Se questo vantaggio sia ancora attuale oppure no dipende dall'accesso del clinico ai nuovi farmaci e da quanto la sicurezza di questi agenti sarà confermata continuando con il follow-up" conclude Tam.

R. Greil, et al. Rituximab maintenance versus observation alone in patients with chronic lymphocytic leukaemia who respond to first-line or second-line rituximab-containing chemoimmunotherapy: final results of the AGMT CLL-8a Mabtenance randomised trial . Lancet Haematol. 2016; doi:10.1016/S2352-3026(16)300045-x.
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