Oncologia-Ematologia ASCO 2021

Leucemia linfatica cronica, nel confronto fra inibitori di BTK, acalabrutinib vince sulla tollerabilitÓ. #ASCO21

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con l'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) acalabrutinib si sono osservati un minor numero di eventi di fibrillazione atriale e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) non inferiore rispetto ai pazienti trattati con ibrutinib, altro farmaco della stessa classe, nello studio di fase 3 ELEVATE-RR.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con l’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) acalabrutinib si sono osservati un minor numero di eventi di fibrillazione atriale e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) non inferiore rispetto ai pazienti trattati con ibrutinib, altro farmaco della stessa classe, nello studio di fase 3 ELEVATE-RR.

I risultati finali del trial, che è il primo di confronto testa a testa fra due inibitori di BTK in pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati e con alcune alterazioni genetiche prognosticamente sfavorevoli, sono stati presentati da poco al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Con un follow-up mediano di 40,9 mesi, lo studio ha centrato l’endpoint primario, che era rappresentato dalla non inferiorità della PFS nel braccio trattato con acalabrutinib rispetto al braccio di confronto. Infatti, la mediana di PFS è risultata identica in entrambi i bracci, 38,4 mesi.

A fronte della parità di efficacia, acalabrutinib ha mostrato un profilo di sicurezza migliore, in particolare quella cardiovascolare, con un’incidenza significativamente inferiore di fibrillazione atriale – 9,4% contro 16% –, e meno interruzioni dovute a eventi avversi rispetto a ibrutinib.

I risultati forniscono «evidenze convincenti» che acalabrutinib rappresenta un’opzione terapeutica più tollerabile per i pazienti con leucemia linfatica cronica, ha detto durante la sua presentazione l’autore principale dello studio, John C. Byrd, dell’Ohio State University Wexner Medical Center di Columbus (Ohio).

«I risultati dello studio ELEVATE-RR confermano il potenziale di acalabrutinib in termini di controllo della malattia per i pazienti con leucemia linfatica cronica che hanno già affrontato una prima linea di trattamento, con un migliore profilo di sicurezza cardiovascolare, un elemento importante da tenere in considerazione. Disporre di un’opzione terapeutica efficace e meglio tollerata rappresenta un’ottima notizia per i clinici e per gli oltre 3000 pazienti in Italia che ogni anno ricevono questo tipo di diagnosi», ha dichiarato Paolo Ghia, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, Coordinatore del Programma Strategico di Ricerca sulla leucemia linfatica cronica dell’Ospedale San Raffaele e Principal Investigator per l’Italia dello studio ELEVATE-RR.

«Il miglior profilo di tollerabilità di acalabrutinib, soprattutto sul versante cardiologico, farà sì che questo farmaco diventerà l’opzione di prima scelta in particolare nei pazienti che hanno una predisposizione a sviluppare eventi avversi aritmici; anche negli altri, tuttavia, grazie alla maggiore sicurezza, sarà di importante utilizzo nella pratica clinica» ha detto ai nostri microfoni un altro autore dello studio, Antonio Cuneo, Direttore della Sezione di Ematologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Arcispedale Sant’Anna di Ferrara e Professore Ordinario di Ematologia all'Università degli Studi di Ferrara e Parma.



Lo studio ELEVATE-RR

Lo studio ELEVATE-RR
Patologia
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Tipo di studio
Studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, di confronto testa a testa e di non inferiorità
Popolazione analizzata
Pazienti con LLC già trattati e portatori della del(17p) o della del(11q)
N. di pazienti trattati
533
Trattamento valutato
Acalabrutinib vs ibrutinib
Risultati principali
PFS mediana: 38,4 mesi in entrambi i bracci (HR 1,00; IC al 95%)
Fibrillazione atriale (FA): 9,4% vs 16% (P = 0,02)
Interruzioni dovute a FA: 0% vs 16,7%
Ipertensione: 9,4% vs 23,2%
Interruzioni dovute a eventi avversi: 14,7% vs 21,3%
Messaggio chiave
Acalabrutinib ha un’efficacia analoga a ibrutinib riguardo alla PFS, ma ha un  migliore profilo di sicurezza e tollerabilità

I presupposti dello studio ELEVATE-RR
Dal momento che i pazienti con leucemia linfatica cronica tipicamente rispondono bene al trattamento con gli inibitori di BTK e quindi devono restare in trattamento con questi farmaci per un periodo molto lungo, avere un vantaggio di tollerabilità è importante.

«Uno dei maggiori ostacoli al trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica, che in genere ricevono la diagnosi dopo i 70 anni e spesso presentano una o più comorbidità, è trovare opzioni terapeutiche efficaci e tollerate per la gestione della malattia nel lungo termine, senza dover interrompere il percorso terapeutico», ha osservato Ghia.

La fibrillazione atriale, un evento avverso segnalato degli inibitori di BTK, è un’aritmia cardiaca che può aumentare il rischio di ictus, insufficienza cardiaca e altre complicanze cardiovascolari. Queste problematiche non solo danneggiano i pazienti direttamente, ma possono far sì che debbano interrompere la terapia.
Acalarutinib è un inibitore irreversibile di BTK di nuova generazione caratterizzato da una maggiore selettività per il substrato rispetto a ibrutinib, aspetto che potrebbe migliorare la tollerabilità del trattamento. Per verificare quest’ipotesi, Byrd e i colleghi hanno pianificato e condotto lo studio ELEVATE-RR.

Il disegno dello studio ELEVATE-RR
ELEVATE-RR (ACE-CL-006) (NCT02477696) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, di non inferiorità, in cui si è confrontato acalabrutinib con ibrutinib in 533 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria dopo almeno una precedente linea di terapia e con almeno uno dei seguenti fattori prognostici: la delezione (del)17p o la (del)11q.

I partecipanti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 in due bracci; il primo braccio è stato trattato con acalabrutinib 100 mg per via orale due volte al giorno, il secondo con ibrutinib 420 mg per via orale una volta al giorno, in entrambi i casi fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario del trial era la PFS valutata da un comitato di revisori indipendenti (non inferiorità di acalabrutinib verso ibrutinib testata dopo 250 eventi, con margine superiore dell’IC al 95% dell’HR < 1,429), mentre gli endpoint secondari comprendevano l’incidenza di fibrillazione atriale/flutter di qualsiasi grado, di infezioni di grado 3 o superiore, della trasformazione di Richter (una condizione in cui la leucemia linfatica cronica si trasforma in una forma aggressiva di linfoma) e la sopravvivenza globale (OS).

Pareggio fra i due inibitori di BTK sul fronte dell’efficacia
Per quanto riguarda la PFS, lo studio ha centrato il suo obiettivo principale, in quanto ha pienamente dimostrato la non inferiorità di acalabrutinib rispetto all’inibitore di BTK di confronto. Infatti, in entrambi i bracci di trattamento i pazienti sono sopravvissuti senza mostrare segni di progressione della malattia per una mediana di 38,4 mesi (HR 1,00; IC al 95% 0,79-1,27).

«Una mediana di PFS di oltre 3 anni è un dato che conferma la straordinaria efficacia di entrambi i farmaci che bloccano una proteina, la BTK, essenziale per la crescita delle cellule della leucemia linfatica cronica. È un tempo molto lungo, se teniamo conto che i pazienti erano stati già trattati con una mediana di due linee di terapia e presentavano alterazioni genetiche sfavorevoli, in presenza delle quali il paziente in genere risponde poco ad altri trattamenti convenzionali» ha osservato Cuneo.

L’OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci, a conferma della notevole efficacia dei due inibitori, ma al momento dell’analisi dei dati i pazienti deceduti erano 63 (23,5%) nel braccio acalabrutinib e 73 (27,5%) nel braccio di confronto, con un HR pari a 0,82 (IC al 95% 0,59-1,15).

Con acalabrutinib migliore profilo di sicurezza
Inoltre, nel confronto fra acalabrutinib e ibrutinib, il primo ha mostrato un migliore profilo di sicurezza e tollerabilità.

Nel braccio acalabrutinib, nonostante un’esposizione al farmaco leggermente superiore (mediana: 38,3 mesi contro 35,5 mesi), si è osservata una minore incidenza di effetti avversi comuni, effetti avversi di grado 3 o superiore (68,8% contro 74,9%), effetti avversi gravi (53,8% contro 58,6%) e interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi (14,7% contro 21,3%). Inoltre, il profilo di sicurezza e la tollerabilità di acalabrutinib nello studio ELEVATE-RR si è mostrato coerente con quello già emerso negli studi precedenti.

Di particolare importanza è la maggiore sicurezza di acalabrutinib dal punto di vista cardiovascolare dimostrata nello studio ELEVATE-RR.

Infatti, nel braccio trattato con acalabrutinib i pazienti che hanno sviluppato episodi di fibrillazione/flutter atriale sono stati il 6,6% in meno rispetto al braccio trattato con acalabrutinib (9,4% contro 16%) e la differenza di incidenza è risultata statisticamente significativa (P = 0,02). Inoltre, nel braccio acalabrutinib nessun paziente ha dovuto interrompere il trattamento a causa di quest’evento avverso, mentre nel braccio ibrutinib si sono registrate sette interruzioni (16,7%).

«Entrambi i farmaci sono risultati molto ben tollerati, ma acalabrutinib di più» ha osservato Cuneo. Infatti, «con acalabrutinib si è registrata una minore incidenza di fibrillazione atriale, un effetto avverso che può influire sulla qualità di vita del paziente».

Anche l’incidenza cumulativa dell’ipertensione di qualunque grado è risultata più bassa nel braccio trattato con acalabrutinib (9,4% contro 23,2%)

Altri eventi avversi comuni, tra cui diarrea, artralgia e sanguinamenti hanno mostrato anch’essi un’incidenza cumulativa significativamente inferiore con acalabrutinib (rispettivamente HR 0,63, HR 0,61 e HR 0,61).

Presente e futuro di acalabrutinib
Acalabrutinib ha ricevuto lo scorso anno l’approvazione dell’agenzia europea del farmaco (Ema) per il trattamento della leucemia linfatica cronica su più linee di trattamento.

Il farmaco, sviluppato congiuntamente da AstraZeneca e Acerta Pharma, è attualmente oggetto di 20 studi clinici ed è in fase di valutazione per il trattamento di svariate neoplasie ematologiche che originano dalle cellule B tra cui, oltre alla leucemia linfatica cronica, la leucemia mieloide cronica, il linfoma diffuso a grandi cellule B, la macroglobulinemia di Waldenstrom, il linfoma follicolare, il mieloma multiplo e altri tumori del sangue.

Bibliografia
J.C. Byrd, et al. First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 7500); doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7500. Link