Leucemia linfatica cronica, nuove linee guida internazionali sulla gestione dei trial clinici

stato da poco pubblicato sulla rivista Blood un aggiornamento delle linee guida di consenso del 2008 relative alla progettazione e alla conduzione di studi clinici per i pazienti con leucemia linfatica cronica. Questi aggiornamenti si sono resi necessari alla luce dei notevoli progressi sulla conoscenza della biologia e nel trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica che sono stati fatti nell'ultimo decennio.

È stato da poco pubblicato sulla rivista Blood un aggiornamento delle linee guida di consenso del 2008 relative alla progettazione e alla conduzione di studi clinici per i pazienti con leucemia linfatica cronica. Questi aggiornamenti si sono resi necessari alla luce dei notevoli progressi sulla conoscenza della biologia e nel trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica che sono stati fatti nell'ultimo decennio.

Tra i principali aggiornamenti contenuti nelle linee guida vi sono nuove informazioni sulla rilevanza clinica di diverse alterazioni genomiche, tra cui le mutazioni del gene TP53. Studi clinici prospettici hanno dimostrato che i pazienti con leucemia linfatica cronica portatori della delezione 17p [del (17p)] e/o mutazioni di TP53 hanno una prognosi peggiore e sembrano resistenti ai regimi di chemioterapia standard a base di agenti alchilanti o analoghi purinici. Questi pazienti possono ottenere risultati migliori quando vengono trattati con farmaci più nuovi e mirati, come gli inibitori delle proteine BTK, PI3K o BCL2, sviluppati di recente.

"Dato che nel corso della malattia i pazienti possono acquisire ulteriori anomalie genetiche, occorre ripetere le analisi genetiche (in particolare i test per valutare l’eventuale presenza della del (17p) e/o di mutazioni di TP53) prima di ogni successiva, seconda o terza linea di trattamento" scrivono gli autori del documento.

Nelle linee guida si riconosce anche l'importante ruolo dello stato mutazionale delle IGHV per i pazienti con leucemia linfatica cronica. In particolare, i pazienti con leucemia linfatica cronica che hanno geni delle IGHV non mutati hanno outcome peggiori rispetto a quelli dei pazienti leucemici con geni delle IGHV mutati. Inoltre, la presenza di geni delle IGHV mutati può identificare un sottogruppo di pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla chemoimmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab.

Le linee guida forniscono anche una serie di aggiornamenti sull'impiego della stadiazione clinica, su nuovi marcatori prognostici genetici o biologici e sui punteggi prognostici nella gestione della leucemia linfatica cronica.

"Esistono due sistemi di stadiazione ampiamente accettati e in uso sia nella pratica quotidiana sia negli studi clinici: i sistemi Rai e Binet” si legge nel testo. "La classificazione originale Rai è stata modificata in modo da ridurre il numero di gruppi prognostici da cinque a tre. In questo modo, entrambi i sistemi descrivono ora tre sottogruppi principali con outcome clinici distinti".

Questi due sistemi di stadiazione semplici e poco costosi dovrebbero essere "applicati dai medici di tutto il mondo" raccomandano gli autori.

Nell’aggiornamento della definizione di risposta al trattamento, nonché di malattia recidivata e refrattaria, le linee guida parlano anche degli approcci migliorati per la valutazione della splenomegalia, dell’epatomegalia e della linfoadenopatia. La risposta deve essere valutata sia con l’esame obiettivo sia con una valutazione sul sangue e sul midollo osseo.

L'esame obiettivo non deve mostrare segni di splenomegalia o epatomegalia. Le linee guida hanno proposto per la risposta una soglia di 13 cm per la splenomegalia nella lunghezza craniocaudale. Inoltre, all'esame obiettivo dovrebbe esserci un'assenza di linfoadenopatia significativa e i linfonodi dovrebbero avere il diametro più lungo inferiore a 1,5 cm.

Infine, le linee guida trattano il ruolo crescente della valutazione della malattia minima residua (MRD) nei pazienti con leucemia linfatica cronica.

"L'uso della citometria a flusso multicolor sensibile, della PCR o del sequenziamento di ultima generazione può rilevare la presenza di una malattia minima residua in molti pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica completa" ricordano gli autori, aggiungendo che “gli studi clinici prospettici hanno fornito prove sostanziali del fatto che le terapie in grado di eradicare la malattia minima residua di solito portano a un miglioramento dei risultati clinici".

M. Hallek, et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2018; :blood-2017-09-806398; doi:
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