I dati di Fase III pubblicati su The Lancet hanno dimostrato che il trattamento con ofatumumab più clorambucile (una chemioterapia) ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo clorambucile nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) naïve al trattamento, per i quali la terapia a base di fludarabina era stata ritenuta inopportuna, in prevalenza a causa dell’età avanzata o della presenza di comorbidità.

La LLC – la leucemia dell’adulto più comunemente diagnosticata nei paesi occidentali – rappresenta circa un caso di leucemia su 41,2. L’età media al momento della diagnosi è di circa 71 anni2, e la maggior parte dei pazienti affetti da LLC presenta almeno una comorbidità come ipertensione, diabete, malattie cardiache o malattia polmonare cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD).

“Trovare trattamenti efficaci, con un profilo di sicurezza clinicamente accettabile per i pazienti anziani con LLC e per quelli con patologie concomitanti croniche e potenzialmente fatali, continua a essere molto impegnativo”, ha dichiarato il Prof. Peter Hillmen, del St. James’s University Hospital di Leeds, Regno Unito, e autore principale dello studio. “I risultati pubblicati sulla rivista The Lancet confermano la nostra conclusione, quella cioè che la combinazione di ofatumumab più clorambucile fornisce a questa popolazione di pazienti un’opzione terapeutica che migliora gli esiti clinici nella LLC”.

L’endpoint primario dello studio era la PFS secondo le linee guida aggiornate al 2008 del Gruppo di Lavoro sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCIWG, National Cancer Institute- sponsored Working Group) dell’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (iwCLL)6. In questo studio clinico la PFS mediana è migliorata del 71% nel gruppo trattato con ofatumumab più clorambucile rispetto al gruppo trattato con clorambucile in monoterapia (rispettivamente 22,4 mesi vs 13,1 mesi; HR 0,57 [IC 95%: 0,45, 0,72]; p <0,0001).

Il miglioramento della PFS è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi, a prescindere da età, sesso, stadio della malattia e fattori prognostici. Un maggior numero di pazienti nel gruppo di trattamento con ofatumumab più clorambucile (50%) ha sperimentato eventi avversi (EA) di grado 3 o superiore rispetto al gruppo in trattamento con clorambucile in monoterapia (43%); la neutropenia è stata l’evento avverso più frequente (26% vs. 14%).
Nel 10% dei pazienti trattati con ofatumumab più clorambucile sono state riportate reazioni correlate all’infusione (IRR) di grado 3-4, che hanno determinato la sospensione del farmaco nel 3% dei pazienti e l’ospedalizzazione nel 2% dei pazienti. Non sono stati segnalati IRR fatali.

Questi dati di Fase III hanno costituito la base delle approvazioni regolatorie negli Stati Uniti e nell’Unione Europea nel 2014, oltre che della recente inclusione di ofatumumab più clorambucile nelle linee guida terapeutiche del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Lo studio di The Lancet
Lo studio in aperto, randomizzato, prospettico, di Fase III (COMPLEMENT 1, NCT00748189) ha arruolato 447 pazienti con LLC precedentemente non trattati, per i quali la terapia a base di fludarabina era stata ritenuta inadeguata. I pazienti dello studio sono stati randomizzati 1:1 al trattamento fino a un massimo di dodici cicli di ofatumumab in combinazione con clorambucile, o fino a dodici cicli di clorambucile in monoterapia.

L’endpoint primario dello studio era la PFS secondo le linee guida NCIWG aggiornate al 2008 dell’iwLLC6, con la supervisione di un comitato indipendente di revisione in cieco degli endpoint. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS, overall survival), il tempo alla progressione, il tasso di risposta globale (ORR, overall response rate), il tasso di risposta completa (CR, complete response), il tempo alla risposta, la durata della risposta, il tempo alla terapia successiva (TTNT, time to next therapy), la valutazione della sicurezza, la farmacocinetica, la farmacogenetica e la qualità della vita.

I risultati dello studio hanno dimostrato un miglioramento del 71% nella PFS mediana nel gruppo trattato con ofatumumab più clorambucile rispetto al gruppo che ha ricevuto clorambucile in monoterapia (rispettivamente 22,4 mesi vs 13,1 mesi; HR 0,57 [IC 95%: 0,45, 0,72]; p <0,0001). I pazienti del gruppo in trattamento ofatumumab più clorambucile [n = 221] hanno mostrato miglioramenti della PFS simili attraverso i gruppi di età, rispetto al gruppo clorambucile in monoterapia [n = 226]. Il miglioramento della PFS è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi, a prescindere da età, sesso, stadio della malattia e fattori prognostici.

Inoltre, i pazienti nel braccio di combinazione hanno anche sperimentato un TTNT significativamente più lungo, rispetto a clorambucile in monoterapia (rispettivamente 39,8 mesi vs 24,7 mesi; HR 0,49 [IC 95%: 0,36, 0,67]; p <0,0001). I pazienti nel braccio di combinazione hanno presentato un ORR superiore (rispettivamente l’82% dei pazienti contro il 69%; odds ratio 2,16 [IC 95%: 1,36-3,42]; p = 0,001), con un migliore tasso di CR (rispettivamente il 14% dei pazienti vs l’1%). Rispetto a quelli che assumevano clorambucile in monoterapia, i pazienti nel braccio di combinazione hanno avuto una durata di risposta di 22,1 mesi, rispetto a 13,2 mesi (HR 0,56 [IC 95%: 0,43,-0,74]; p <0,001).

Nel 10% dei pazienti trattati con ofatumumab più clorambucile sono state segnalate IRR di grado 3-4, che hanno determinato la sospensione del farmaco nel 3% dei pazienti e l’ospedalizzazione nel 2%. Non sono state segnalate IRR fatali. I decessi in corso di trattamento o entro 60 giorni dall’ultima dose sono stati simili in entrambi i gruppi (3% vs 3%).

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano che ha come bersaglio la molecola CD20, la quale si trova sulla superficie delle cellule della leucemia linfatica cronica (LLC) e dei normali linfociti B.

Negli Stati Uniti ofatumumab è approvato per l’uso in combinazione con clorambucile per il trattamento di pazienti con LLC non precedentemente trattati, per i quali la terapia a base di fludarabina è considerata inadeguata. Nell’Unione europea ofatumumab è approvato per l’uso in combinazione con clorambucile o bendamustina per il trattamento di pazienti affetti da LLC che non hanno ricevuto una precedente terapia e che non sono idonei alla terapia a base di fludarabina. Ofatumumab è anche approvato per l’uso di prima linea in Russia, Islanda, Norvegia, Lussemburgo e Brasile.

In oltre 50 Paesi di tutto il mondo ofatumumab è anche indicato in monoterapia per il trattamento dei pazienti affetti da LLC refrattaria a fludarabina e ad alemtuzumab.