Leucemia linfatica cronica pretrattata, regime chemo-free con venetoclax abbatte il rischio di progressione e decesso. #ASH2018

Venetoclax, un inibitore selettivo della proteina anti-apoptotica BCL2, combinato con l'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab (regime VR) riduce drasticamente il rischio di progressione o decesso rispetto a una terapia standard rappresentata dall'associazione di bendamustina e rituximab (regime BR), nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria. Lo conferma l'aggiornamento dello studio MURANO, relativo a un periodo di osservazione mediano di 3 anni e appena presentato a San Diego, nel corso del congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Venetoclax, un inibitore selettivo della proteina anti-apoptotica BCL2, combinato con l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab (regime VR) riduce drasticamente il rischio di progressione o decesso rispetto a una terapia standard rappresentata dall’associazione di bendamustina e rituximab (regime BR), nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria. 

Lo conferma l’aggiornamento dello studio MURANO, relativo a un periodo di osservazione mediano di 3 anni e appena presentato a San Diego, nel corso del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH). I dati sono stati pubblicati in contemporanea anche sul Journal of Clinical Oncology.

Ma non solo. La parte forse più qualificante dell’aggiornamento è quella che riguarda i 130 pazienti che hanno completato i 2 anni di terapia con venetoclax e, in accordo col disegno originario dello studio, hanno interrotto l’inibitore. In questo sottogruppo di pazienti dopo un tempo mediano pari a 9,9 mesi dall’interruzione di venetoclax la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi era dell’87%.

«Questo è l’aspetto più qualificante e innovativo dello studio, perché, ad oggi, il paradigma del trattamento con i nuovi agenti (inibitori del B-cell receptor o della proteina BCL2) è la loro somministrazione continuativa a lungo termine. Lo studio MURANO, invece, è il primo studio di fase 3 in cui un nuovo agente, nello specifico un inibitore di BCL2, è stato somministrato per un periodo di tempo limitato in pazienti con leucemia linfatica cronica» ha commentato ai nostri microfoni Stefano Molica, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia dell'AO Pugliese-Ciaccio di Catanzaro.

Con venetoclax più rituximab rischio di progressione ridotto dell’84% e rischio di morte dimezzato
«La seconda informazione rilevante proveniente dal follow-up a 36 mesi, che d’altra parte è linea con i dati della precedente analisi, è la riduzione del rischio di progressione dell’84% e del rischio di morte del 50% osservata nei pazienti trattati con venetoclax più rituximab rispetto a quelli trattati con il regime standard» ha aggiunto l’esperto.

Nel dettaglio, la PFS, proiettata a 36 mesi, è del 71,4% per i pazienti trattati con venetoclax più rituximab e 15,2% per quelli  trattati con BR (HR 0,16; IC al 95% 0,12-0,23).
Inoltre, al momento dell'analisi è emerso un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) con il regime VR rispetto al regime BR, con un’OS proiettata a 3 anni rispettivamente dell’87,9% contro 79,5% (HR 0,50; IC al 95% 0,30-0,85; P = 0,0093).

Mantenere una MRD negativa 10 mesi dopo lo stop a venetoclax impatta sugli outcome clinici
«C'è bisogno di un'opzione terapeutica  chemo-free a durata fissa in grado di portare a una condizione di malattia minima residua non rilevabile e conseguentemente ad un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria», ha affermato il primo autore dello studio, John Seymour, direttore del Dipartimento di Ematologia presso il Peter MacCallum Cancer Center e il Royal Melbourne Hospital.

Nello studio MURANO, dei 114 pazienti su 130 che hanno completato i 2 anni di terapia con venetoclax senza mostrare segni di progressione della malattia, il 78% aveva anche una condizione di malattia residua minima (MRD) non rilevabile nel sangue periferico, definita sulla base di una sensibilità di 10-4 (meno di una cellula leucemica ogni 10.000 leucociti).

Con il regime VR beneficio anche nei pazienti con bassi livelli di MRD
«Questo è il primo studio che dimostra come una condizione di MRD non rilevabile ottenuta con un approccio terapeutico chemo-free sia predittivo di un migliore outcome clinico. La PFS per i pazienti con MRD non rilevabile è risultata del 97% a un anno» ha spiegato Molica.

«Tuttavia, dai risultati dello studio MURANO emerge come anche i pazienti trattati con VR che ottengono un basso livello di MRD, definito sulla base di una persistenza nel sangue periferico di una malattia leucemica compresa fra 10-4 e 10-2   (più di una cellula leucemica ogni 10.000 leucociti, ma meno di una ogni 100 leucociti) si avvantaggino in termini di outcome clinico. La PFS a un anno per questi pazienti è risultata, infatti, dell’87%» ha proseguito l’ematologo.

Lo specialista ha poi osservato che dei 16 pazienti su 130 che erano in progressione al termine dei 2 anni di trattamento con venetoclax, il 70% aveva livelli elevati di MRD nel sangue periferico (> 10-2 , cioè più di una cellula leucemica ogni 100 leucociti).

Quali implicazioni per la pratica clinica?
«Lo studio lascia intravedere, dunque, la possibilità per alcuni pazienti di interrompere la terapia con venetoclax, in presenza di una condizione di MRD non rilevabile o di un basso livello di MRD» ha commentato lo specialista, riflettendo sulle possibili implicazioni del trial per la futura pratica clinica.
«Al contrario, lo studio indica chiaramente come si debba evitare di interrompere venetoclax nei pazienti con livelli elevati di MRD nel sangue periferico » ha concluso Molica.

Profili di sicurezza coerenti con quelli già noti
I dati relativi alla sicurezza presentati dell’update del MURANO sono apparsi coerenti con i profili di sicurezza già noti per ciascuno dei farmaci utilizzati.
Durante la fase di trattamento con venetoclax in monoterapia, il 10% dei pazienti ha manifestato una reazione avversa che ha portato alla sospensione del farmaco, il 4% una reazione avversa che ha portato alla riduzione del dosaggio, il 26% una reazione avversa che ha portato all’interruzione definitiva del trattamento e il 4% ha avuto una reazione avversa fatale.

Inoltre, il 35% dei pazienti ha sviluppato reazioni avverse di grado 3/4. Le più comuni sono state neutropenia (12%), anemia (3%) e trombocitopenia (2%). Inoltre, 7% dei pazienti ha avuto un'infezione di grado 3/4 durante la fase di trattamento con venetoclax in monoterapia.
 
Lo studio MURANO
Lo studio MURANO è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 389 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria, già trattati in precedenza con almeno una terapia e assegnati in parti uguali al trattamento con venetoclax combinato con rituximab oppure al regime standard BR, al fine di confrontare sicurezza ed efficacia dei due approcci. L'età mediana dei partecipanti era di 65 anni (range: da 22 a 85).

L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata dagli sperimentatori. Nell'analisi primaria di efficacia, i cui risultati sono stati pubblicati quest’anno sul New England Journal of Medicine, il follow-up mediano per la valutazione della PFS era di 23,8 mesi (range: da 0,0 a 37,4).

Al momento in cui è stata fatta quest’analisi, la PFS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio trattato con venetoclax in combinazione con rituximab mentre era risultata di 17 mesi in quello trattato con il regime BR (HR 0,17; IC al 95% 0,11-0,25; P < 0,0001).

Ulteriori endpoint di efficacia comprendevano la PFS valutato da un comitato di revisori indipendenti, il tasso di risposta globale (ORR, definito come il tasso di risposta completa più risposta completa con recupero incompleto del midollo più risposta parziale più risposta parziale nodulare) valutato sia dagli sperimentatori sia da revisori indipendenti, l’OS e i tassi di negatività della MRD.

J.F. Seymour, et al. MURANO Trial Establishes Feasibility of Time-Limited Venetoclax-Rituximab (VenR) Combination Therapy in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). ASH 2018; abstract 184
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A.P. Kater, et al. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol. 2018
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