Leucemia linfatica cronica, primi segnali di sicurezza ed efficacia in fase III per obinutuzumab-venetoclax in prima linea

Una combinazione sperimentale di obinutuzumab e venetoclax sembra essere sicura come terapia di prima linea nei pazienti con leucemia linfocitica cronica attiva, non trattati in precenza e con comorbiditÓ. Il dato arriva dalla fase di run-in sulla sicurezza dello studio CLL 14. un trial di fase III in aperto, presentato da poco al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

Una combinazione sperimentale di obinutuzumab e venetoclax sembra essere sicura come terapia di prima linea nei pazienti con leucemia linfocitica cronica attiva, non trattati in precenza e con comorbidità. Il dato arriva dalla fase di run-in sulla sicurezza dello studio CLL 14. un trial di fase III in aperto, presentato da poco al congresso annuale dell’American Society of  Hematology (ASH), a Orlando.

In questa parte dello studio, nel quale si è confrontata la combinazione dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab e l’inibitore della proteina anti-apoptotica Bcl-2 venetoclax con la combinazione di obinutuzumab e il suo partner abituale clorambucile in 12 pazienti, solo due dei sette classificati come ad alto rischio di sindrome da lisi tumorale hanno sviluppato tale sindrome, definita dalle analisi di laboratorio, e nessuno ha manifestato una sindrome da lisi tumorale clinica.

La combinazione non ha risposto a nessuno dei criteri pre-specificati per l’interruzione del trattamento e i primi dati forniscono anche segnali di efficacia, ha riferito Kirsten Fischer, dal Centro di Oncologia Integrata dell’Ospedale universitario di Colonia, in Germania.
"Come in studi precedenti, i nostri dati confermano in tutti i 12 pazienti valutabili una riduzione rapida e profonda della conta linfocitaria dopo la prima dose di obinutuzumab" ha detto l’ematologa.

Nello studio CLL 11, la combinazione di obinutuzumab e clorambucile ha dimostrato di portare a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo clorambucile in pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattati e con comorbidità. La combinazione è attualmente approvata sia in Europa sia negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza.

Venetoclax ha dimostrato di avere una buona efficacia contro la leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria sia in monoterapia sia in combinazione con rituximab, fatto che ha spinto i ricercatori a studiarlo in combinazione con un anti-CD20 di nuova generazione come obinutuzumab.

Nella fase di run-in relativa alla sicurezza dello studio CLL 14, i ricercatori hanno arruolato 13 soggetti adulti (età media 75 anni, range 59-88 anni) con leucemia linfatica cronica di nuova diagnosi, attiva e confermata, e con condizioni mediche coesistenti, dimostrate da un punteggio superiore a 6 della scala CIRS o da una clearance della creatinina inferiore a 70 ml /min.

I pazienti sono stati trattati con 6 cicli di obinutuzumab e venetoclax seguiti da 6 cicli aggiuntivi di venetoclax. Obinutuzumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2, con la possibilità di somministrare 1000 mg il giorno 1 e poi 1000 mg nei giorni 8 e 15 del ciclo 1, e 1000 mg il giorno 1 nei cicli dal 2 al 6.
La dose di venetoclax è stata titolata gradualmente verso l’alto, con somministrazioni da 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, fino ad arrivare a 400 mg somministrati a partire dal giorno 22 del ciclo 1.

I criteri programmati di interruzione del trattamento erano un decesso correlato al trattamento o un evento avverso di grado 4 correlato a sindrome da lisi tumorale clinica, nonostante la profilassi specificata dal protocollo.

Al momento del cutoff dati (ottobre 2015), 12 pazienti erano stati trattati per almeno 4 settimane e avevano raggiunto la dose massima di venetoclax. Due pazienti avevano raggiunto gli 11 cicli, tre avevano raggiunto i 10 cicli e sette avevano raggiunto 8 cicli.

Nei 13 pazienti arruolati, gli eventi avversi di grado 1 o 2 manifestatisi sono state le reazioni correlate all’infusione, in otto pazienti, le infezioni, in 6; la diarrea, l’iperkaliemia e la stipsi, in 5, la nausea, le vertigini e la tosse in 4, e la stanchezza, il mal di testa e il prurito in 3.

Gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati neutropenia in cinque pazienti; reazioni correlate all’infusione; sincope, trombocitopenia e sindrome da lisi tumorale in base ai dati di laboratorio, in due pazienti, e bradicardia, iperglicemia, influenza, leucopenia, piressia, infezioni delle vie respiratorie e aumento delle transaminasi, in un paziente ciascuno.

Tutti i 12 pazienti valutabili hanno mostrato un rapido calo della conta assoluta dei linfociti, e tutti, tranne uno, hanno mostrato una risoluzione completa della linfoadenopatia dopo tre cicli, mantenendo il miglioramento dopo 6 cicli. Il paziente rimanente ha mostrato una diminuzione della conta, fino ad arrivare a livelli quasi normali, tra il terzo e il sesto ciclo.

Di questi 12 pazienti, 11 hanno mostrato una risposta parziale dopo 3 cicli e il paziente rimanente ha mostrato una stabilizzazione della malattia, per cui la percentuale di risposta complessiva è stata del 92%. La percentuale di risposta complessiva dopo 6 cicli è stata, invece, del 100%, con tutte risposte parziali.

Questi dati, ha riferito la Fischer, sono stati ritenuti dai ricercatori sufficientemente buoni da giustificare il proseguimento dello studio con la fase randomizzata, che è iniziata lo scorso agosto 2015.

K. Fischer, et al- Results of the Safety Run-in Phase of CLL14 (BO25323): A Prospective, Open-Label, Multicenter Randomized Phase III Trial to Compare the Efficacy and Safety of Obinutuzumab and Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) with Obinutuzumab and Chlorambucil in Patients with Previously Untreated CLL and Coexisting Medical Conditions. ASH 2015; abstract 496.
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