Leucemia linfatica cronica, promettente la combinazione bendmustina pi¨ obinutuzumab e venetoclax

Il trattamento con bendamustina seguita da obinutuzumab e venetoclax Ŕ risultato sicuro ed efficace per i pazienti con leucemia linfatica cronica nello studio di fase II CLL2-BAG, da poco pubblicato su The Lancet Oncology.

Il trattamento con bendamustina seguita da obinutuzumab e venetoclax è risultato sicuro ed efficace per i pazienti con leucemia linfatica cronica nello studio di fase II CLL2-BAG, da poco pubblicato su The Lancet Oncology.

Infatti, il 95% per cento di coloro che hanno completato almeno due cicli di induzione ha risposto al trattamento e i ricercatori non hanno osservato tossicità inaspettate o cumulative.

"Negli ultimi anni sono diventati disponibili per i pazienti con leucemia linfatica cronica diversi agenti mirati con attività impressionanti, che hanno portato a profondi cambiamenti nel trattamento di questa malattia" scrivono la prima firmataria dello studio, Paula Cramer, dell’Università di Colonia, e i suoi colleghi.

"Venetoclax induce la morte cellulare programmata attraverso l'inibizione selettiva della proteina antiapoptotica BCL2, che è sovraregolata nelle cellule della leucemia linfatica cronica. ... Abbiamo ipotizzato che combinare venetoclax con il più potente anticorpo anti-CD20 di tipo II, obinutuzumab, avrebbe permesso di aumentare ulteriormente la profondità della risposta".

Per testare quest’ipotesi, i ricercatori hanno arruolato 66 pazienti (età media: 59 anni; il 76% uomini) con leucemia linfatica cronica, 35 dei quali erano naïve al trattamento e 31 avevano una malattia recidivata o refrattaria.

I pazienti con un carico tumorale elevato sono stati sottoposti a debulking con due cicli di bendamustina 70 mg/m2 ev il primo e il secondo giorno di ciascun ciclo di 28 giorni.
La fase di induzione è consistita in sei cicli di obinutuzumab 1000 mg ev nei giorni 1, 2, 8 e 15 per il primo ciclo di induzione e ogni 4 settimane nei cicli dal secondo al sesto; il trattamento con venetoclax è iniziato durante il secondo ciclo partendo con 20 mg al giorno e aumentando settimanalmente la dose per 5 settimane fino ad arrivare alla dose target di 400 mg al giorno.

Durante la fase di mantenimento, i pazienti sono stati trattati con 1000 mg di obinutuzumab ogni 12 settimane e venetoclax per un massimo di 24 mesi.
L’endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta complessiva (ORR) valutata dagli sperimentatori.

I ricercatori hanno escluso tre pazienti dall'analisi dell’efficacia perché sottoposti a meno di due cicli di induzione.
Il follow-up mediano è stato di 16 mesi.

Alla fine dell'induzione, l’ORR è risultata complessivamente del 95% (IC al 95% 87-99), del 100% nei 34 pazienti naïve al trattamento e del 90% nei 26 pazienti recidivati/refrattari.
L'87% dei pazienti (55) ha raggiunto la negatività della malattia minima residua nel sangue periferico.

Nell'analisi della sicurezza sono stati inclusi tutti i partecipanti che avevano assunto almeno una dose del farmaco in studio.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 osservati durante il debulking sono stati neutropenia (11%), anemia (11%), trombocitopenia (6%) e infezioni (6%), mentre durante l'induzione soono stati neutropenia (44%), infezioni (14%), trombocitopenia (12%), reazioni correlate all'infusione (8%) e neoplasie primarie secondarie (6%).

Nel complesso, si sono osservati 89 eventi avversi gravi, di cui 69 ritenuti correlati al trattamento e i più comuni dei quali sono stati le infezioni e la citopenia.
Tra i pazienti recidivati/refrattari si sono verificati cinque decessi, fra cui tre casi di sepsi ritenuti correlati al trattamento e due casi di trasformazione di Richter non correlati al trattamento.

“Con tre morti per sepsi su 66 pazienti arruolati, la mortalità correlata al trattamento sembra elevata; tuttavia, quando il numero di pazienti è basso, pochi pazienti possono avere un effetto sostanziale sui risultati complessivi" osservano i ricercatori nella discussione.

"Inoltre, si deve tenere conto del fatto che in questo studio è stata inclusa una popolazione a tutto tondo, comprendente i pazienti che hanno poche o nessun’altra opzione terapeutica. Tranne i tre casi di sepsi fatale, gli eventi avversi sono stati generalmente gestibili" aggiungono la Cramer e i colleghi.

Sebbene questi risultati siano promettenti, soprattutto in base alla presenza di una negatività della malattia minima residua, potrebbe essere necessario riconsiderare il ruolo della bendamustina in questo regime, data l'incidenza di infezioni durante il debulking, sottolineano nel loro editoriale Avyakta Kallam e James O. Armitage, dello University of Nebraska Medical Center.

"In particolare, nei pazienti esposti in precedenza a bendamustina o ad altri regimi chemioterapici contenenti fludarabina, una nuova esposizione a bendamustina potrebbe esporli a un aumento del rischio di infezioni, senza troppo beneficio" scrivono i due esperti.

Gli editorialisti sottolineano poi che essendoci più combinazioni di farmaci in corso di valutazione per il trattamento della leucemia linfatica cronica, serviranno studi per determinare quali siano l'uso più appropriato e la migliore sequenza di tali farmaci.

"Sebbene occorra un follow-up a lungo termine per stabilire la durata delle risposte dopo l'interruzione di venetoclax, questo farmaco diventerà probabilmente parte integrante della terapia della leucemia linfatica cronica” affermano Kallam e Armitage.

Inoltre, aggiungono, "c'è motivo di sperare che combinazioni come ibrutinib, obinutuzumab o rituximab e venetoclax possano portare a remissioni complete vere e proprie nella maggior parte dei pazienti naïve al trattamento e che alcuni di questi responder completi possano in ultima analisi essere guariti".

P. Cramer, et al. Bendamustine followed by obinutuzumab and venetoclax in chronic lymphocytic leukaemia (CLL2-BAG): primary endpoint analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018; https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30414-5.