Leucemia linfatica cronica, promettente la combinazione ibrutinib-CAR T-cells anti-CD19. #ASH2018

Il trattamento concomitante con l'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib e le CAR T-cells anti-CD19 JCAR014 č risultato ben tollerato in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria, secondo i risultati retrospettivi di uno studio di fase 1/2 appena presentato al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Il trattamento concomitante con l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib e le CAR T-cells anti-CD19 JCAR014 è risultato ben tollerato in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria, secondo i risultati retrospettivi di uno studio di fase 1/2 appena presentato al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

La combinazione dei due approcci si è associata a un’alta percentuale di risposta obiettiva (ORR), 83%, e a risposte profonde.

Inoltre, ha riferito in conferenza stampa Jordan Gauthier, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, l’aggiunta di ibrutinib alle CAR T-cells ha portato a una maggiore espansione in vivo delle CAR T-cells CD4+ positive e ha permesso di ridurre l'incidenza delle tossicità severe, in particolare quella della sindrome da rilascio di citochine di grado ≥ 3.

«Il passo successivo è sperare di convalidare queste scoperte in uno studio prospettico di fase 1/2» ha affermato l’autore.

Gauthier e i colleghi avevano condotto in precedenza uno studio nel quale si era visto che i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria nei quali il trattamento con ibrutinib aveva fallito, avevano ottenuto risposte durature al trattamento con le CAR T-cells JCAR014 (sviluppate da Juno Therapeutics, poi acquisita da Celgene), che hanno come bersaglio l’antigene CD19.

Tuttavia, in questo studio, ibrutinib non era stato somministrato in concomitanza con il trattamento con le CAR T-cells.

Somministrazione concomitante di ibrutinib e CAR T-cells

Gauthier e colleghi hanno ipotizzato che continuare il trattamento con l’inibitore di BTK anche durante le fasi di leucaferesi, linfodeplezione e infusione delle CAR T-cells possa prevenire la progressione del tumore dopo la sospensione di ibrutinib, migliorare il funzionamento delle CAR T cells e ridurre l'incidenza della sindrome da rilascio di citochine.

Per testare la validità di quest’ipotesi, i ricercatori hanno condotto uno studio di fase 1/2 con due coorti sequenziali di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria.

In una delle due, 19 pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina seguita da un’infusione di JCAR014 a una dose pari a 2 x 106 cellule/kg. Nell'altra coorte, 19 pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina seguita da un’infusione di JCAR014 alla stessa dose e trattati in concomitanza con ibrutinib. L’inibitore di BTK è stato somministrato a un dosaggio pari a 420 mg al giorno, iniziando 2 settimane prima della leucaferesi e continuando fino ad almeno 3 mesi dopo l'infusione delle CAR T-cells. Il protocollo dello studio consentiva, comunque, la riduzione del dosaggio in caso di tossicità.

Le due coorti erano ben bilanciate per quanto riguarda l'età media (65 anni contro 61 anni), il sesso (uomini: 63% contro 63%), la percentuale di pazienti progrediti dopo o durante il trattamento precedente con ibrutinib (94% contro 95%), sottoposti a un precedente trapianto di cellule ematopoietiche o andati incontro a trasformazione di Richter, il performance status ECOG, la presenza di un cariotipo complesso o della delezione 17p e altri fattori. Un paziente in ciascuna coorte era risultato in precedenza intollerante all’inibitore di BTK.

Combinazione ibrutinib-CAR T-cells ben tollerata

La somministrazione di ibrutinib in concomitanza con citarabina, fludarabina e le CAR T-cells JCAR014 è risultata ben tollerata dalla maggior parte dei pazienti, ha riferito Gauthier, e nella coorte trattata con l’inibitore 13 pazienti su 19 (il 68%) sono stati trattati col farmaco come programmato, senza interruzioni.

L’incidenza della sindrome da rilascio di citochine di grado 1 o superiore è risultata simile nel gruppo trattato con ibrutinib e in quello no (76% contro 89%). Tuttavia, nessun paziente trattato con l’inibitore di BTK ha sviluppato sindrome da rilascio di citochine di grado ≥ 3, mentre nel gruppo trattato solo con le CAR T-cells l’incidenza di tale evento avverso di grado ≥ 3 è stata del 25% (P = 0,03).

Nella coorte trattata con ibrutinib si sono registrati anche livelli significativamente inferiori del picco sierico di interleuchina-6 (P = 0,03), di TIM-3 solubile (P = 0,004), di MCP-1 (P < 0,001) e del recettore solubile dell’interleuchina-2 (P < 0,001).

Invece, non si sono osservate differenze significative tra le due coorti per quanto riguarda la conta delle cellule T CD8-positive o CD4-positive.

Nel gruppo trattato con ibrutinib, un paziente con sindrome da rilascio di citochine di grado 2 ha sviluppato una presunta aritmia cardiaca fatale e un altro un ematoma subdurale nel contesto di un trauma e trombocitopenia. Nessuna differenza significativa fra le due coorti per quanto riguarda l'incidenza di citopenie di grado ≥ 3.

Da segnalare anche che la somministrazione concomitante di ibrutinib non ha influito negativamente sulla frequenza o la gravità della neurotossicità.

Alta percentuale di risposte

I pazienti nei quali è stata valutata la risposta sono stati il 94% nella coorte trattata con ibrutinib e il 95% in quella trattata solo con le CAR T-cells.

La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale e la percentuale di quelli con coinvolgimento dei linfonodi prima del trattamento che hanno raggiunto una remissione completa o parziale sono risultate più alte nella coorte trattata con ibrutinib (rispettivamente 83% contro 65% e 83% contro 59%), ma la differenza non è risultata statisticamente significativa.

Inoltre, nei pazienti che alla citometria a flusso non mostravano più alcuna presenza di malattia nel midollo osseo dopo il trattamento con le CAR T-cells, l’ORR è risultata paragonabile nelle due coorti (rispettivamente 72% contro 65%). Tuttavia, nei pazienti con assenza di malattia nel midollo osseo misurata mediante sequenziamento di ultima generazione, l’ORR è risultata dell’85% nella coorte trattata con ibrutinib e 50% in quella non trattata con l’inibitore.

L'analisi multivariata ha evidenziato un’associazione significativa fra la somministrazione di ibrutinib in concomitanza con il trattamento con le CAR T-cells e una maggiore probabilità di risposta (OR 14,02; IC al 95% 0,52-379,61).

Per convalidare questi risultati è stato, intanto, avviato lo studio prospettico di fase 1/2 TRANSCEND-CLL 17004, nel quale si valuteranno sicurezza ed efficacia della terapia con le CAR T-cells anti-CD19 JCAR017 da sola e in combinazione con ibrutinib in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria o piccolo linfoma linfocitico.

J. Gauthier, et al. Efficacy and toxicity of CD19 CAR-T cells alone or in combination with ibrutinib for relapsed and/or refractory CLL. ASH; abstract 299.
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper111061.html