Leucemia linfatica cronica, promettente l'immunoterapia cellulare CTL019

Oncologia-Ematologia

La terapia con CAR T cells anti-CD19 CTL019 ha indotto risposte nel 53% dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, tra cui remissioni complete nel 35% dei pazienti, in uno studio randomizzato di fase II presentato a Chicago in occasione del congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La terapia con CAR T cells anti-CD19 CTL019 ha indotto risposte nel 53% dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, tra cui remissioni complete nel 35% dei pazienti, in uno studio randomizzato di fase II presentato a Chicago in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

"L’immunoterapia cellulare con CTL019 ha indotto chiaramente una remissione prolungata in alcuni pazienti con leucemia linfatica cronica avanzata, è una terapia promettente e merita ulteriori studi nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria" ha detto il primo autore dello studio, David L. Porter, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia, durante la sua presentazione.

Lo studio, di ottimizzazione della dose, ha coinvolto 28 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria al di sopra dei 18 anni che avevano una sopravvivenza prevista di meno di 2 anni e avevano avuto una recidiva dopo almeno due terapie precedenti ed entro 2 anni dall’ultimo regime sperimentato.

Di questi pazienti, 24 (di cui 19 uomini e 5 donne) sono stati trattati con la dose target di cellule e hanno potuto quindi essere valutati per determinare la risposta. L'età media dei pazienti era di 62 anni (range 51-75) e il numero mediano di precedenti terapie effettuate era pari a 4 (range, 2-7). Nove pazienti (il 38%) avevano una delezione di p53 e tre (il 12%) erano stati trattati in precedenza con ibrutinib.

Diciotto pazienti erano stati trattati con la chemioterapia linfodepletiva con fludarabina/ciclofosfamide (FC) o pentostatina/ciclofosfamide (PC), cinque con bendamustina e uno con un altro regime linfodepletivo.

I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con due diversi dosaggi dell’immunoterapia cellulare: 13 con un dosaggio più basso, pari a 1-5 x 107 cellule e 11 con un dosaggio più alto, pari a 1-5 x 108. L'endpoint primario era la percentuale di remissioni complete a 3 mesi, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sicurezza, la fattibilità del processo produttivo, la percentuale di risposta complessiva (ORR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), l'espansione delle CAR T cells e la loro persistenza a lungo termine.

Non si sono manifestate tossicità correlate all'infusione. L’epatotossicità e la tossicità renale sono state di grado 3 ed entrambi reversibili, ha riferito Porter, e anche gli episodi di sindrome da lisi tumorale sono stati reversibili e gestibili. I pazienti che hanno risposto hanno anche sviluppato aplasia delle cellule B e ipogammaglobulinemia, anch’esse gestibili.

Tredici pazienti (il 54%) hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine, di cui sei (il 55%) nel gruppo trattato con il dosaggio più alto e sette (il 54%) in quello trattato con il dosaggio più basso. "Non si è trovato alcun rapporto tra dose e tossicità" ha osservato Porter. Nella maggior parte dei casi, i sintomi della sindrome da rilascio di citochine sono stati risolti trattando i pazienti con l’anti-IL6 tocilizumab.

Nessuna sorpresa, ha detto il ricercatore, per l’assenza di una correlazione dose/tossicità. "In qualche modo ce lo aspettavamo. Dal momento che queste cellule possono espandersi in vivo fino a raggiungere livelli molto elevati, penso che la tossicità dipenda più dal numero di cellule che si ritrovano nel paziente piuttosto che dal numero di quelle infuse" ha osservato Porter.

L'ORR è stata del 42% nei primi 24 pazienti valutati, con un 25% di remissioni complete (sei pazienti) e una percentuale di risposte parziali del 17% (quattro pazienti). Nel gruppo trattato con il dosaggio più alto l'ORR è stata del 54% (sei pazienti), mentre in quello trattato con il dosaggio più basso del 31% (quattro pazienti).
"Il trial non era progettato per essere statisticamente robusto, ma ha suggerito la presenza di una maggiore percentuale di risposte con il dosaggio più alto, senza una relazione dose/tossicità, per cui abbiamo scelto la dose di cellule più alta per proseguire lo sviluppo del trattamento" ha riferito l’autore.

Sei pazienti sono stati aggiunti in un secondo tempo al gruppo trattato con il dosaggio maggiore "ottimale", creando così una coorte ampliata di 17 pazienti, di cui 14 uomini e 3 donne. L'età media di questo gruppo era di 59 anni (range 48-75) e i pazienti avevano fatto una mediana di 3 (range 2-7) terapie precedenti. Otto (il 47%) avevano una delezione di p53 e sei (il 35%) erano stati trattati in precedenza con ibrutinib. Nove erano stati trattati con la chemioterapia FC o PC, cinque con bendamustina e tre con altri regimi chemioterapici linfodepletivi.

L'ORR in questa coorte ampliata trattata con il dosaggio ottimale di cellule è risultata del 53% (9 pazienti), con una percentuale di remissioni complete del 35% (sei pazienti) e una percentuale di risposte parziali del 18% (tre pazienti). Sia la PFS sia l’OS in questa coorte sono risultate circa dell’80%. "Non ci sono state ricadute oltre i 6 mesi in nessuno di questi pazienti. Molte di queste remissioni sono state durature e molti pazienti sono sopravvissuti per oltre 2 anni".

Nello studio pilota che aveva preceduto il trial di fase II, un follow-up a 5 anni dei primi 14 pazienti trattati ha mostrato un’ORR del 57%, con quattro risposte complete e quattro risposte parziali.

"Abbiamo concluso da questo studio pilota che CTL019 può eradicare la leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria; tutti i pazienti in remissione completa hanno dimostrato di avere una malattia minima residua negativa" ha detto Porter, aggiungendo che lo studio pilota ha dimostrato che “le CAR T cellls infuse subiscono una massiccia espansione in vivo e ora sappiamo che queste cellule possono persistere in vivo in alcuni casi anche per più di 5 anni".

Il professore ha anche detto che i risultati da lui presentati all’ASCO sono coerenti con questi risultati iniziali dello studio pilota. "Analogamente a quanto visto nello studio pilota, anche in quest’ultimo trial l’immunoterapia CTL019 può andare incontro a una marcata espansione in vivo e ha mostrato una persistenza a lungo termine, superiore ai 3 anni” ha aggiunto Porter.

D.L. Porter, et al. Randomized, phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells directed against CD19 in patients (pts) with relapsed, refractory (R/R) CLL. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3009).
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