Leucemia linfatica cronica R/R, con venetoclax più rituximab possibile evitare la chemio e stoppare la cura dopo 2 anni. #EHA2018

La combinazione dell'anti-BCL2 venetoclax e l'anti CD-20 rituximab, oltre a migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia con bendamustina e rituximab, permette, a differenza di quest'ultima, di ottenere percentuali elevate di negatività della malattia minima residua (MRD) che si mantengono nel tempo anche dopo la fine del trattamento in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria (R/R), anche quelli ad alto rischio.

La combinazione dell’anti-BCL2 venetoclax e l’anti CD-20 rituximab, oltre a migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia con bendamustina e rituximab, permette, a differenza di quest’ultima, di ottenere percentuali elevate di negatività della malattia minima residua (MRD) che si mantengono nel tempo anche dopo la fine del trattamento in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria (R/R), anche quelli ad alto rischio.

Lo rivelano i dati di una nuova analisi dello studio registrativo di fase 3 MURANO, presentati in una sessione orale del congresso della European Hematology Association (EHA), in corso a Stoccolma.

Diversi studi prospettici hanno suggerito che raggiungere una condizione di assenza di MRD (MRD-negatività) nel sangue periferico o nel midollo osseo può avere un effetto prognostico sulla durata della risposta e sui risultati di sopravvivenza dei pazienti con leucemia linfatica cronica, di cui in Italia si contano circa 3000 nuovi casi all’anno, per lo più in persone sopra i 60 anni.

Nello studio MURANO, dei 121 pazienti su 194 (il 62%) che hanno raggiunto il traguardo della negativizzazione della MRD (cioè meno di una leucemica rilevabile su 10.000 globuli bianchi) alla fine della terapia con venetoclax più rituximab, l'83% ha mantenuto l'MRD-negatività e non mostrava segni di progressione dopo un follow-up mediano di 13,8 mesi (range: 5,6-23,0 mesi).

"In questa analisi dei dati di MRD-negatività in pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con venetoclax in combinazione con rituximab, sono state ottenute percentuali elevate e durature di non rilevabilità della MRD nel sangue periferico al termine del trattamento con la combinazione, indipendentemente dalle caratteristiche di rischio dei pazienti" ha sottolineato il primo autore dello studio Peter Hillmen, del St. James’s University Hospital di Leeds, nel Regno Unito.

"Questi risultati sulla negatività della MRD, assieme l’assenza di progressione per quasi 14 mesi nei pazienti che hanno mantenuto l’MRD non rilevabile, rappresentano un dato incoraggiante dello studio MURANO" ha aggiunto il professore.

Lo studio MURANO
MURANO è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, e in aperto, al quale hanno preso parte 389 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che avevano fatto in precedenza da una a tre linee di terapia, fra cui almeno un regime chemioterapico. Se erano già stati trattati con bendamustina, potevano essere ammessi solo se il trattamento con questo agente risaliva a non meno di 2 anni prima.

Lo studio era progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di venetoclax in combinazione con rituximab somministrati per un massimo di 2 anni rispetto a alla combinazione bendamustina più rituximab, che rappresenta uno standard, per 6 mesi.
Nel braccio trattato con venetoclax, formato da 194 pazienti, l'età mediana era di 64,5 anni, mentre in quello trattato con rituximab, formato da 195 pazienti, era di 66,0 anni.

La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre lo stato dell’MRD rientrava fra gli endpoint secondari.

I dati di PFS, presentati per la prima volta nel dicembre scorso al congresso degli ematologi americani, ad Atlanta, hanno evidenziato che la combinazione con venetoclax migliora drasticamente la PFS rispetto a quella con il chemioterapico, riducendo dell’83% il rischio di progressione della malattia o decesso.

Elevata concordanza della MRD nel sangue periferico e nel midollo osseo
Per l’analisi dell’MRD presentata a Chicago, gli autori hanno effettuato prelievi ripetuti di campioni di sangue periferico (alla fine del trattamento, il nono mese e successivamente ogni 12 settimane fino a 3 anni), e prelievi di campioni di midollo osseo alla fine del trattamento e al momento della migliore risposta. L’MRD è stata analizzata in modo centralizzato mediante la tecnica dell’ASO-PCR e/o mediante citometria a flusso.

Confrontando i risultati delle due analisi nei pazienti trattati con venetoclax e rituximab per cui questi dati erano entrambi disponibili, Hillman e i colleghi hanno osservato un’alta concordanza dello stato dell’MRD nel sangue periferico e nel midollo osseo (84%).

Inoltre, nei pazienti MRD-negativi hanno trovato una concordanza maggiore tra il dato ottenuto sul sangue periferico e quello del midollo osseo nel gruppo trattato con venetoclax e rituximab (90%) rispetto a quello trattato con bendamustina e rituximab (30%).

Data questa concordanza elevata nel braccio trattato con venetoclax e la disponibilità di diversi campioni di sangue periferico, i ricercatori hanno quindi concentrato le loro analisi successive sull’MRD misurata appunto nel sangue periferico.

MRD-negatività superiore con venetoclax, anche nei pazienti ad alto rischio
La migliore MRD-negatività (in qualunque momento dello studio) è risultata superiore con la combinazione contenente venetoclax rispetto alla chemioimmunoterapia standard (84% contro 23%)

Inoltre, il raggiungimento della non rilevabilità dell’MRD è risultato indipendente dalla presenza di fattori citogenetici e molecolari associati ad alto rischio, tra cui la delezione 17p (83% contro 87% in assenza della delezione); IgVH non mutate (82% contro 89% con IGVH mutate) e mutazioni di TP53 (73% contro 88% in assenza di tali mutazioni).

Dei 121 pazienti che erano MRD-negativi alla fine del trattamento con venetoclax più rituximab, 100 erano ancora MRD-negativi dopo un follow-up mediano di 13,8 mesi. Invece, due pazienti hanno mostrato una progressione della malattia, due sono deceduti e due hanno sviluppato una sindrome di Richter. I restanti 15 sono tornati ad essere MRD-positivi dopo un follow-up mediano di 5,6 mesi ma 11 di essi sono rimasti senza progressione della malattia.

“Solo pochi pazienti hanno mostrato una ricomparsa dell’MRD, ma ciò potrebbe non tradursi in una progressione clinica della malattia, in accordo coi consistenti benefici di PFS già osservati nello studio MURANO” scrivono Hillman e i colleghi nelle conclusioni.

P. Hillmen, et al. High, Durable Minimal Residual Disease (MRD) Negativity With Venetoclax + Rituximab In Relapsed/Refractory Cll: Mrd Kinetics And Responses In Cytogenetic Risk Groups In Pts From Phase 3 MURANO Study. EHA 2018: abstract: S805.

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