Nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata, l’aggiunta dell’inibitore orale della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib alla chemioimmunoterapia standard (bendamustina e rituximab) prolunga la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e riduce il rischio di progressione e di decesso. Lo evidenziano i risultati ad interim dello studio HELIOS, un trial multicentrico internazionale di fase III presentato in occasione del meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nei pazienti trattati con ibrutinib, infatti, si è osservata una riduzione dell’80% del rischio di progressione o decesso rispetto alle controparti trattate con un placebo, in entrambi i casi in aggiunta a bendamustina più rituximab. Dopo aver ottenuto questo risultato, si è tolto il cieco e a tutti i partecipanti è stata offerto il trattamento con ibrutinib.

"Da oggi, il mondo per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata sarà diverso grazie a questo particolare farmaco" ha detto Asher Chanan-Khan della Mayo Clinic di Jacksonville, in Florida, in conferenza stampa. "È uno dei momenti di cambiamento più importanti nella storia della leucemia linfatica cronica, nella quale il trattamento dei pazienti affetti da questa neoplasia non sarà più rappresentato da bendamustina e rituximab, ma bendamustina e rituximab più ibrutinib".

"È un passo avanti entusiasmante per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, che prima o poi finiscono tutti per ricadere" ha commentato Merry-Jennifer Markham, della University of Florida di Gainesville. "Abbiamo diverse opzioni terapeutiche, ma i risultati di questa combinazione sono davvero straordinari. Penso che ibrutinib in combinazione con un regime chemioterapico standard potrà davvero aiutare questi pazienti a vivere più a lungo, con una migliore qualità di vita".

"Per la prima volta, abbiamo un farmaco che sta mostrando benefici di sopravvivenza, migliorando le possibilità di remissione dei pazienti e che, da solo o in combinazione con le terapie esistenti, può portare a risposte significative senza essere gravato da una tossicità significativa" ha aggiunto Chanan-Khan.

L’autore ha spiegato che la trasduzione del segnale attraverso il pathway di BTK gioca un ruolo fondamentale nella sopravvivenza e nella proliferazione delle cellule della leucemia linfatica cronica, rendendo il trattamento con ibrutinib particolarmente interessante, secondo. I risultati dello studio RESONATE (un trial simile uscito l’anno scorso sul New England Journal of Medicine) hanno mostrato che nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria il farmaco può dare buoni risultati anche in monoterapia.

Il nuovo studio presentato ora all’ASCO ha coinvolto 578 pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico, esclusi quelli con la delezione 17p. Il 38% del campione aveva una malattia in stadio Rai III /IV e i pazienti avevano già fatto una mediana di due terapie.

I partecipanti sono stati trattati con un massimo di sei cicli di bendamustina e rituximab più ibrutinib 420 mg/die oppure un placebo in rapporto 1:1. Sulla base dei risultati dello studio RESONATE, il protocollo è stato modificato dopo l’inizio del trial in modo da permettere ai pazienti assegnati al placebo di passare a ibrutinib al momento della progressione, ha spiegato Chanan-Khan.

L'analisi ad interim, eseguita dopo un follow-up mediano di 17 mesi, ha mostrato che la PFS mediana (endpoint primario dello studio) non è ancora stata raggiunta nel gruppo ibrutinib ed è stata di 13,3 mesi nel gruppo placebo (HR 0,20; P < 0,0001). Il beneficio è risultato simile nel sottogruppo di pazienti con caratteristiche ad alto rischio.

Inoltre, ibrutinib è risultato associato a un miglioramento quasi significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo (HR 0,63; P = 0,0598), un risultato degno di nota alla luce del fatto che circa un terzo dei pazienti nel braccio placebo era passato al trattamento col farmaco al momento della progressione, ha sottolineato Chanan-Khan. 

Anche la percentuale di risposta complessiva è risultata superiore nel gruppo ibrutinib (82,7% contro 67,8%; P < 0,0001), così come quella delle risposte complete (10,4% contro 2,8%).

"Il profilo degli effetti collaterali è risultato altamente tollerabile e atteso per ciascuno dei singoli farmaci utilizzati" ha detto l’autore. 

Gli effetti collaterali più comuni - neutropenia, trombocitopenia, diarrea e nausea - hanno mostrato un’incidenza simile nei due gruppi di trattamento.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati neutropenia (con un’incidenza del 58,2% nel gruppo ibrutinib e 54,7% nel gruppo placebo) e nausea (rispettivamente 36,9% contro 35,2%). Anche la neutropenia di grado 3-4 ha avuto un’incidenza simile nei due gruppi (53,7% contro 50,5%) mentre la trombocitopenia si è manifestata nel 15% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali notoriamente specifici di ibrutinib, si sono registrati sanguinamenti di qualsiasi grado nel 31% dei pazienti trattati con il farmaco contro il 17% di quelli trattati con placebo, mentre la fibrillazione atriale ha avuto un’incidenza del 7% con il farmaco contro lo 0,7% con il placebo. L’incidenza della fibrillazione atriale di grado 3-4 è stata rispettivamente del 2,8% e  0,7% e quella delle emorragie maggiori  rispettivamente del 2,1% e 1,7%.

L’affaticamento è risultato meno frequente nel braccio trattato con ibrutinib rispetto al braccio di controllo, “il che è davvero una benedizione per i pazienti” ha detto Chanan-Khan.

Per quanto riguarda la ricerca futura, i ricercatori prevedono ora di valutare ibrutinib da solo e in combinazione con farmaci mirati contro l’antigene CD20 nei pazienti con leucemia linfatica cronica di nuova diagnosi sintomatica e asintomatica.

Alessandra Terzaghi

A.A.A. Chanan-Khan, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab (BR) in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): First results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005).
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