Leucemia linfatica cronica recidivata, ibrutinib efficace come terapia di salvataggio post-trapianto

La terapia di salvataggio con ibrutinib dopo il trapianto allogenico di cellule staminali emapoietiche ha portato a una negativitÓ della malattia minima residua (MRD) senza causare la malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD) in pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivata, in uno studio pubblicato su Blood.

La terapia di salvataggio con ibrutinib dopo il trapianto allogenico di cellule staminali emapoietiche ha portato a una negatività della malattia minima residua (MRD) senza causare la malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) in pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivata, in uno studio pubblicato su Blood.

Ibrutinib ha portato anche a una deplezione selettiva delle cellule B pregerminali, delle cellule Th2 helper e a un aumento degli effetti del trapianto contro la leucemia (graft-versus-leukemia, GVL) mediata dalle cellule T Th1 donatrici.

Nell’articolo, gli autori, coordinati da David B. Miklos, professore associato di medicina presso la Stanford University, spiegano che per i pazienti ricaduti dopo il trapianto allogenico di cellule staminali servono agenti terapeutici efficaci. Ibrutinib, un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) e della chinasi inducibile dall'interleuchina-2 (ITK), ha dimostrato di dare alte percentuali di risposta e di prolungare la sopravvivenza libera da progressione(PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidiva o refrattaria.

"L'inibizione della ITK è di interesse unico dopo il trapianto allogenico perché ipotizziamo che il beneficio sul fronte del GVL Th1-mediato possa ridurre il rischio di recidiva della leucemia" scrivono Miklos e i colleghi.

Nel loro studio, i ricercatori hanno valutato i dati provenienti da 27 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata dopo un trapianto allogenico di staminali che hanno beneficiato della terapia di salvataggio con ibrutinib, di cui 16 provenienti da studi clinici multicentrici e 11 trattati presso la Stanford University seguito l'approvazione del farmaco da parte della Food and Drug Administration.

Dei pazienti provenienti da studi clinici, 15 con linfoadenopatia valutabile hanno ottenuto una riduzione mediana dell’88,6% delle dimensioni dei linfonodi.

I pazienti negli studi clinici hanno mostrato, inoltre, una percentuale di risposta complessiva dell’87,5%, con due risposte complete, 10 risposte parziali e due risposte parziali con linfocitosi. In questo gruppo, la PFS a 24 mesi è risultata del 77% e l’OS a 24 mesi del 75%.

Questi pazienti sono stati trattati per un periodo mediano di 19 mesi, senza che siano state segnalate riduzioni della dose.

L'evento avverso più comune è stata la diarrea (manifestatasi in 11 pazienti), seguita da infezioni del tratto respiratorio superiore, tosse, contusioni e artralgia (sviluppatesi in cinque pazienti ciascuna).

Nei pazienti trattati presso la Stanford University l’ORR è stata del 91%, con sette risposte complete e tre risposte parziali.

La durata mediana del trattamento è stata di 8,4 mesi e sei pazienti hanno continuato il trattamento, mentre tre sono deceduti durante la terapia con ibrutinib.

Gli eventi avversi in questa coorte sono stati affaticamento (in sette pazienti), diarrea, nausea e versamento pericardico (in un paziente ciascuno).

Dopo 6 mesi di trattamento, i pazienti hanno raggiunto una riduzione media del 73% delle dimensioni dei linfonodi.

Dei 9 pazienti che avevano una ricaduta leucemica associata a chimerismo misto, quattro hanno mostrato una conversione a chimerismo completo del donatore dopo l’avvio di ibrutinib in associazione con la risposta della malattia.

Quattro pazienti valutati mediante il test ClonoSeq hanno mostrato di aver raggiunto la negatività della malattia minima residua, mantenutasi anche dopo che ibrutinib è stato interrotto.

Un paziente, che prima di iniziare la terapia con ibrutinib aveva una GVHD cronica persistente, ha ottenuto una piena risoluzione dei sintomi della GHVD cronica entro 6 mesi dall’inizio del trattamento.

Tra tutti i 27 pazienti, nessuno ha sviluppato una GVHD dopo l'avvio del trattamento con ibrutinib.

I ricercatori hanno ipotizzato che ibrutinib possa aumentare il beneficio del GVL attraverso un effetto mediato dalle cellule T.

Una caratterizzazione completa del fenotipo immunitario delle cellule T e B periferiche dei pazienti trattati ha dimostrato che ibrutinib colpisce selettivamente le cellule B pregerminali e determina una deplezione delle cellule Th2 helper, e che questi effetti si sono mantenuti dopo la sospensione del farmaco.

Nella discussione, i ricercatori riconoscono che lo studio presenta alcuni limiti, tra cui l’eterogeneità della popolazione di pazienti e le piccole dimensioni.

Inoltre, scrivono che il loro lavoro servirà da base per studi futuri in cui si continueranno a studiare i meccanismo con cui ibrutinib media sia la soppressione efficace delle cellule leucemiche e T Th2 sia l’amplificazione del beneficio del GVL mediato dalle cellule T Th1 donatrici.

C.E. Ryan, et al. Ibrutinib efficacy and tolerability in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia following allogeneic HCT. Blood. 2016;doi:10.1182/blood-2016-06-715284.
leggi