Leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, venetoclax aggiunto a rituximab batte la chemio sulla sopravvivenza senza progressione

La combinazione dell'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax con l'anticorpo anti-CD20 rituximab ha migliorato drasticamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a bendamustina più rituximab, riducendo dell'83% il rischio di progressione della malattia o decesso in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria.

La combinazione dell’inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax con l’anticorpo anti-CD20 rituximab ha migliorato drasticamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a bendamustina più rituximab, riducendo dell'83% il rischio di progressione della malattia o decesso in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria.

Questo il risultato più eclatante dello studio di fase III MURANO, presentato ad Atlanta in occasione dell’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Miglioramento sostanziale della sopravvivenza libera da progressione
Dopo 2 anni, ha riferito John Seymour, del Peter MacCallum Cancer Center e del Royal Melbourne Hospital, i pazienti non in progressione erano l'84,9% nel gruppo trattato con venetoclax più rituximab contro il 36,3% nel gruppo trattato con il regime standard bendamustina più rituximab.

Inoltre, dopo 23,8 mesi di follow-up, la PFS mediana non è stata raggiunta nei pazienti assegnati alla combinazione venetoclax più rituximab, mentre è risultata di 17 mesi in quelli trattati con bendamustina più rituximab (HR valutato dallo sperimentatore 0,17; IC al 95% 0,11-0,25; P < 0,0001).

L’autore ha anche spiegato che il beneficio di PFS offerto dal regime contenente venetoclax si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi i gruppi ad alto e basso rischio.
"Questo è il primo studio randomizzato in cui si è confrontato uno dei nuovi farmaci mirati con un regime di chemoimmunoterapia standard in pazienti con leucemia linfatica cronica e il trial ha dimostrato la superiorità dell'approccio chemo-free" ha detto Seymour.

Inoltre, ha affermato il ricercatore, i risultati di MURANO "hanno le potenzialità per far diventare la combinazione venetoclax più rituximab una delle opzioni standard per la gestione dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria".

Lo studio MURANO
Lo studio MURANO è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, e in aperto, al quale hanno preso parte 389 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che avevano fatto in precedenza da una a tre linee di terapia, fra cui almeno un regime chemioterapico. Se erano già stati trattati con bendamustina, potevano essere ammessi solo se il trattamento con questo agente risaliva a non meno di 2 anni prima.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con rituximab combinato con venetoclax oppure bendamustina. Rituximab è stato somministrato a un dosaggio pari a 375 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1, e poi a un dosaggio pari a 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Venetoclax è stato somministrato a un dosaggio pari a 400 mg per via orale una volta al giorno a partire dal ciclo 1, il giorno 1 fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità intollerabile per un massimo di 2 anni. Tuttavia, il trattamento con l’inibitore di BCL-2 è iniziato con un ramp-up di 5 settimane, partendo con 20 mg/die per una settimana, per poi aumentare gradualmente fino ad arrivare a 400 mg/die. Bendamustina è stato somministrata, invece, a un dosaggio pari 70 mg/m2 nei giorni 1 e 2 in ognuno dei 6 cicli.

Nel braccio trattato con venetoclax, l'età mediana era di 64,5 anni (range: 28-83 anni), il 27% dei pazienti (46 su 173) era portatore della delezione 17p, il 68% (123 su 180) aveva IGHV non mutate e il 25% era portatore di una mutazione di TP53. Centoundici pazienti avevano già fatto una terapia precedente, 57 ne avevano fatte due, due pazienti ne avevano fatte tre e quattro ne avevano fatte più di tre. I trattamenti precedenti comprendevano un agente alchilante (nel 93% dei casi), un analogo purinico (nell’81%), anticorpi anti-CD20 (nel 78%) e un inibitore del BCR (in cinque pazienti).

Nel braccio di controllo, l'età mediana era di 66 anni (range: 22-85 anni), il 27% dei pazienti era portatore della delezione 17p, il 68% (123 su 180) aveva IGHV non mutate e il 28% era portatore di una mutazione di TP53. Centodiciassette pazienti avevano già fatto una terapia precedente, 43 ne avevano fatte due, 34 ne avevano fatte tre e uno ne aveva fatte più di tre. Le terapie precedenti comprendevano un agente alchilante (nel 95% dei casi), un analogo purinico (nell’81%), un anticorpo anti-CD20 (nel 76%) e un inibitore del BCR (in tre pazienti).

La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari includevano la migliore risposta complessiva, la percentuale di riposta completa, la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), il tempo al trattamento successivo e lo stato della malattia minima residua (MRD).

Altri risultati positivi
Un comitato di revisori indipendenti ha appurato che il beneficio di PFS associato al regime contenente venetoclax era coerente con i risultati ottenuti dagli sperimentatori (HR 0,19; IC al 95% 0,13-0,28; P < 0,0001).

La combinazione sperimentale ha ampiamente battuto quella standard anche sul fronte delle percentuali di risposta. Infatti, La percentuale di risposta complessiva, valutata dagli sperimentatori, è risultata del 93,3% con il regime contenente venetoclax contro 67,7% con quello di confronto, con una percentuale di risposta completa/risposta completa con recupero incompleto dell’emocromo pari rispettivamente al 26,8% contro 8,2%.più rituximab" ha osservato Seymour.

Anche la percentuale di pazienti con MRD negativa (meno di una cellula leucemica su 10.000 leucociti) in qualsiasi momento è risultata maggiore nel gruppo trattato con venetoclax: 83,5% contro 23,1%.

L'OS a 2 anni è risultata del 91,9% nel gruppo assegnato al trattamento sperimentale contro 86,6% in quello di confronto, ma l’OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due (HR 0,48, IC al 95% 0,25-0,90, NS) e la valutazione dell’OS è tuttora in corso.

I dati di sicurezza
La sicurezza è stata valutata in tutti i 194 pazienti del braccio trattato con venetoclax e in 188 pazienti del braccio trattato con bendamustina. Tutti i pazienti trattati con venetoclax e il 98% di quelli trattati con bendamustina hanno manifestato almeno un evento avverso di grado 1.

Nel gruppo trattato con l’inibitore di BCL-2, gli eventi avversi di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza dell'82% e quelli gravi un’incidenza del 46%. Inoltre, ci sono stati 10 decessi, dovuti in tre casi a polmonite e sepsi e in un caso ciascuno a insufficienza cardiaca, infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, cancro del colon-retto, stato epilettico e insufficienza respiratoria acuta.

Nel gruppo di confronto, gli eventi avversi di grado 3/4 si sono manifestati nel 70% dei pazienti e il 43% ha avuto eventi avversi gravi. Inoltre, ci sono stati 11 decessi, dovuti in due casi ciascuno a sepsi e cancro ai polmoni, e in un caso ciascuno a sepsi da Listeria, infezione da Scedosporium, linfoma, ictus emorragico, embolia polmonare, leucemia mieloide acuta e morte improvvisa.

Gli eventi avversi di grado 3/4 risultati più frequenti con venetoclax rispetto a bendamustina sono stati la neutropenia (58% contro 39%), la sindrome da lisi tumorale (3% contro 1%), l’iperglicemia (2% contro 0%) e l’ipogammaglobulinemia (2% contro 0%).

I pazienti trattati con bendamustina, invece, hanno presentato tassi superiori di anemia di grado 3/4 (14% contro 11%), trombocitopenia (10% contro 6%), neutropenia febbrile (10% contro 4%), polmonite (8% contro 5%), reazioni correlate all’infusione (5% contro 2%) e ipotensione (3% contro 0%).

Probabile impatto immediato
"Questi risultati suggeriscono che venetoclax dovrebbe sostituire la chemioterapia nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria e che la combinazione con rituximab è il modo preferito per utilizzare il farmaco" ha detto Seymour, aggiungendo che "ci sono anche prove di eradicazione della malattia rilevabile che aprono le porte alla prospettiva di una terapia di durata definita, non continuativa, in questo setting".

Il moderatore della conferenza stampa in cui è stato presentato lo studio, Robert Brodsky, della Johns Hopkins University di Baltimora, ha detto di prevedere che i risultati dello studio MURANO avranno un impatto immediato. "Penso che questo studio cambi la pratica clinica" ha detto l’esperto.

"Nella leucemia linfatica cronica ci stiamo allontanando dalla chemioterapia” ha proseguito Brodsky. "Non daremo più farmaci come bendamustina o clorambucile perché molti di questi agenti hanno portato a leucemie secondarie, l'obiettivo ora è quello di dare le molecole meno tossiche e probabilmente vedremo arrivare ancora più regimi in cui si evitano gli agenti alchilanti".

I passi per il futuro
Nel gennaio 2016, la Food and Drug Administration (Fda) ha concesso alla combinazione di venetoclax e rituximab la designazione di terapia fortemente innovativa. Inoltre, i risultati di MURANO sono destinati a supportare la conversione dell'approvazione accelerata di venetoclax in monoterapia in approvazione completa per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica portatori della delezione 17p e già sottoposti ad almeno una terapia precedente.

La concessione dello status di terapia fortemente innovativa a venetoclax più rituximab si è basata su dati dello studio di fase Ib M13-365. In questo studio, il trattamento con la combinazione dei due agenti ha portato a una percentuale di risposta complessiva dell'86%, con risposte profonde e durature in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria.

Genentech (Roche) e AbbVie, le due società che stanno sviluppando venetoclax in collaborazione, hanno riferito in un comunicato stampa di voler sottoporre prossimamente i risultati dello MURANO all’agenzia Usa.

Alessandra Terzaghi
J.F. Seymour et al. Venetoclax plus rituximab is superior to bendamustine plus rituximab in patients with relapsed/ refractory chronic lymphocytic leukemia - results from pre-planned interim analysis of the randomized phase 3 Murano Study. ASH 2017; abstract LBA-2.
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