Leucemia linfatica cronica ricaduta/refrattaria, con ibrutinib pi¨ venetoclax MRD negativa dopo un anno in quattro casi su 10. #ASH 2108

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, la combinazione dell'inibitore di BTK ibrutinib e l'inibitore di BCL2 venetoclax ha mostrato di poter eradicare la malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo dopo 12 mesi nel 39% dai casi. ╚ questo uno dei risultati chiave dello studio di fase 2 CLARITY, presentato di recente a San Diego, all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, la combinazione dell’inibitore di BTK ibrutinib e l’inibitore di BCL2 venetoclax ha mostrato di poter eradicare la malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo dopo 12 mesi nel 39% dai casi.

È questo uno dei risultati chiave dello studio di fase 2 CLARITY, presentato di recente a San Diego, all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Inoltre, la combinazione è risultata ben tollerata, tutti i pazienti hanno risposto e dopo un anno di trattamento con la combinazione dei due inibitori oltre la metà (il 54%) era in remissione completa o remissione completa con recupero incompleto del midollo.
Inoltre, alcuni dei pazienti che avevano raggiunto l’eradicazione della MRD hanno potuto sospendere il trattamento.

Obiettivo eradicazione della malattia minima residua
«I risultati di CLARITY sono certamente molto incoraggianti, con remissioni profonde in pazienti recidivanti/refrattari e i primi segnali ci indicano che possiamo interrompere il trattamento in pazienti che ottengono l'eradicazione della MRD» ha riferito Peter Hillmen, professore di ematologia sperimentale e ematologo consulente onorario presso il Leeds Teaching Hospitals NHS Trust.

Ibrutinib e venetoclax hanno rivoluzionato il trattamento della leucemia linfatica cronica. Entrambi, in monoterapia, hanno dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti, ma raramente portano, da soli, all'eradicazione dell’MRD.

Hillman e gli altri autori hanno quindi progettato e condotto lo studio CLARITY per verificare la sicurezza e l'efficacia di ibrutinib combinato con venetoclax in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria, valutando in particolare la capacità di questa combinazione di eradicare l’MRD, al fine di interrompere la terapia.

L'endpoint primario del trial era, infatti, l'eradicazione dell’MRD (< 0,01% di cellule leucemiche) nel midollo osseo dopo 12 mesi di trattamento. «Bisognerebbe progettare studi con questo endpoint, per poter interrompere il trattamento in modo appropriato» ha affermato l’autore.

Lo studio CLARITY
Lo studio CLARITY ha coinvolto 54 pazienti che sono stati trattati per le prime 8 settimane con ibrutinib 420 mg/die in monoterapia e poi, in aggiunta, anche con venetoclax, iniziando con 10 mg/die e poi aumentando il dosaggio ogni settimana a 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, fino ad arrivare a una dose finale di 400 mg/die. In realtà, nei primi tre pazienti che hanno iniziato venetoclax alla dose di 10 mg/die non hanno avuto alcuna sindrome da lisi tumorale, quindi i pazienti successivi hanno iniziato direttamente con 20 mg/die.

Entrambi gli agenti sono stati interrotti al mese 14 se il paziente aveva raggiunto la negatività dell’MRD il mese 8. Se, invece, il paziente era MRD-positivo il mese 8, il trattamento veniva interrotto al mese 26 se aveva raggiunto la negatività della MRD il mese 14 o il mese 26. Se il paziente era ancora MRD-positivo il mese 26, proseguiva la terapia con il solo ibrutinib.

Di tutti i pazienti arruolati, quattro hanno interrotto ibrutinib prima di aggiungere venetoclax, per problemi di tossicità. L'età mediana del campione era di 64 anni (range: 31-83). Dieci pazienti (il 20%) erano portatori della delezione 17p, 13 (il 25%) della delezione 11q, ma non della 17p, e 40 (il 74%) avevano IGHV non mutate.

I partecipanti avevano fatto in precedenza una mediana di una terapia (range: 1-6); 22 su 44 (il 50%) hanno recidivato entro 3 anni dal trattamento con fludarabina/ciclofosfamide/rituximab (FCR) o bendamustina/rituximab (BR) o erano risultati refrattari a questi regimi e 11 (il 20%) erano stati trattati in precedenza con idelalisib.

MRD negativa dopo un anno nel sangue periferico in oltre la metà dei pazienti
I risultati portati al congresso si riferiscono ai dati raccolti e analizzati fino al 5 novembre 2018. Complessivamente, 49 pazienti su 50 hanno superato la fase di escalation della dose di venetoclax e hanno raggiunto almeno il mese 14. Di questi, 28 (il 57%) hanno raggiunto la non rilevabilità dell’MRD nel sangue periferico e 19 (il 39%) erano MRD-negativi nel midollo osseo dopo 12 mesi di trattamento con ibrutinib più venetoclax.

Nove pazienti su 25 (il 36%) hanno raggiunto una MRD con meno dello 0,001% di cellule leucemiche nel midollo osseo dopo 24 mesi di trattamento, mentre 39 (l’81%) non mostravano evidenze morfologiche di leucemia nella biopsia del midollo osseo.
Dei 20 pazienti che risultati refrattari ai due regimi di chemioterapia effettuati in precedenza (FCR o al BR), 14 (il 70%) hanno raggiunto la non rilevabilità dell’MRD nel sangue periferico e 9 (il 45%) nel midollo osseo.

Dei 9 pazienti trattati in precedenza con idelalisib, invece, quelli che hanno raggiunto l’MRD-negatività nel sangue periferico sono stati sei (il 67%) e quelli che l’hanno raggiunta nel midollo osseo cinque (il 56%).

Combinazione dei due farmaci ben tollerata
Hillmen ha riferito che la combinazione dei due inibitori è stata ben tollerata. La maggior parte delle tossicità è risultata di grado 1/2, con disturbi gastrointestinali, disturbi muscolo-scheletrici/del tessuto connettivo e disturbi della cute o del tessuto sottocutaneo.
Gli eventi avversi di particolare interesse sono stati lividi/ematoma, in 40 pazienti, tutti di grado 1/2 tranne in un caso, e neutropenia, in 37 pazienti, di cui 24 con neutropenia di grado 3 e 10 con neutropenia di grado 4.

Non ci sono stati casi di sindrome da lisi tumorale clinica e si è registrato un solo caso di sindrome da lisi tumorale di laboratorio associata al trattamento con venetoclax 200 mg, che si è risolta posticipando la somministrazione. La somministrazione di brutinib è stata procrastinata in due pazienti e interrotta in 31, mentre quattro di essi hanno dovuto ridurre il dosaggio a causa di tossicità o eventi avversi gravi. Venetoclax, invece, è stato interrotto in 37 pazienti, in 14 a causa di una neutropenia e in sei a causa di diarrea, ed è stato ritardato in altri cinque, mentre 18 hanno richiesto una riduzione del dosaggio.

Hillman ha, comunque, sottolineato che tutti gli eventi avversi gravi si sono risolti con una gestione appropriata e successivamente tutti i pazienti che li avevano manifestati hanno continuato il trattamento.

P. Hillman, et al. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed/refractory CLL: results of the Bloodwise TAP Clarity Study. ASH 2018; abstract 182.
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