Leucemia linfatica cronica ricaduta/refrattaria: risposte durature con CAR T-cells anti-CD19, identificata dose ottimale

Pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria trattati con cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR T-cells), nello specifico l'antigene CD19, hanno mostrato risposte profonde e durature in uno studio di fase 2 presentato di recente al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria trattati con cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR T-cells), nello specifico l’antigene CD19, hanno mostrato risposte profonde e durature in uno studio di fase 2 presentato di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

I ricercatori hanno identificato come dose ottimale per questo regime terapeutico una dose pari a 5 x 108.

Il trattamento con CAR T-cells anti-CD19 si è dimostrato efficace nella leucemia linfatica cronica e in altri tumori maligni. Tuttavia, la dose ottimale per il trattamento finora non era ancora stata stabilita.

"In genere, un paziente viene trattato con una chemioterapia adatta alla sua malattia di base per ottenere una linfodeplezione e poi sottoposto a un’infusione di cellule T modificate" ha spiegato David Porter, dell’Abramson Cancer Center presso la University of Pennsylvania di Philadelphia, presentando il lavoro. "Ammesso che il paziente sia abbastanza stabile, questa procedura può essere eseguita interamente in ambito ambulatoriale. Nel nostro studio pilota iniziale abbiamo concluso che le CAR T-cells possono eradicare la leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria” ha aggiunto il ricercatore.

Nel lavoro presentato all’ASCO, Porter e colleghi hanno cercato di determinare il dosaggio ottimale per questo regime.

La prima fase dello studio ha coinvolto 28 pazienti, tutti già sottoposti a più di due linee di terapia e recidivati o rivelatisi refrattari entro 2 anni dal trattamento di seconda linea. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con un dosaggio elevato (5 x 108) o un dosaggio più basso (5 x 107) di CAR T-cells.

La risposta si è potuta valutare in 24 pazienti, di cui 11 trattati con il dosaggio più alto e 13 con quello più basso. I responder sono stati rispettivamente sei e quattro, con profili di tossicità simili nei due bracci.

Gli sperimentatori sono quindi passati alla seconda fase dello studio, scegliendo come dosaggio ottimale quello più alto.

In totale sono stati trattati con la dose ottimale di cellule 17 pazienti, con un’età mediana di 59 anni (range: 48-75) e già sottoposti a una mediana di tre terapie in precedenza. Il 47% era portatore della delezione p53 e il 35% aveva progredito dopo il trattamento con l’inibitore di BTK ibrutinib.

Il follow-up al momento della presentazione era di 9 mesi (range: 1-34).

Ad oggi Porter e i colleghi hanno osservato nove risposte, di cui sei complete e tre parziali, pari a una percentuale di risposta complessiva del 53%.

Dopo un follow-up mediano di 26 mesi (range 5-34), cinque pazienti rimangono in remissione completa, mentre il sesto ha mostrato una progressione della malattia.

I fattori prognostici tipici, tra cui l'età, l’aver già fatto una terapia in precedenza o lo status mutazionale di p53, non sono sembrati influenzare la risposta.

Invece, è risultata correlata alla risposta l’espansione delle CAR T-cells. In tutti i pazienti che hanno risposto, i ricercatori hanno osservato una robusta espansione in vivo, con un picco mediano di cellule CD3-positive del 14,7% contro lo 0,35% tra i non responder.

La risposta si è potuta valutare in tutti i partecipanti. Complessivamente, 19 pazienti hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine ritardata, che in sette casi è stata di grado 3. Tuttavia, 15 di essi non hanno richiesto l'intervento e nei restanti quattro il problema è stato risolto con successo dopo il trattamento con tocilizumab.

Inoltre, lo sviluppo o la gravità della sindrome non sono sembrati correlati al dosaggio di CAR T-cells utilizzato. "Non abbiamo individuato una relazione dose-tossicità e penso che quest’ultima abbia più a che fare con il numero di cellule che si espandono nel paziente che non con il numero di quelle infuse" ha detto Porter.

"In alcuni pazienti con leucemia linfocitica cronica avanzata, le CAR T-cells inducono remissioni durature. Si tratta di una terapia promettente, che certamente merita ulteriori studi nel setting recidivato e refrattario" ha concluso il ricercatore.

D. Porter, et al. Randomized, phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells directed against CD19 in patients (pts) with relapsed, refractory (R/R) CLL. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3009).
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