Leucemia linfatica cronica, ridurre la dose di ibrutinib forse si può

Uno studio pilota appena pubblicato su Blood mostra che nei pazienti con leucemia linfatica cronica la dose dell'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib può essere abbassata dopo un ciclo completo, senza compromettere l'attività biologica del farmaco.

Uno studio pilota appena pubblicato su Blood mostra che nei pazienti con leucemia linfatica cronica la dose dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib può essere abbassata dopo un ciclo completo, senza compromettere l'attività biologica del farmaco.

Una dose inferiore di ibrutinib potrebbe ridurre i costi del farmaco e anche la tossicità, osservano gli autori dello studio, coordinati da Prithviraj Bose, dell’MD Anderson Cancer Center presso la University of Texas di Houston.
Ibrutinib è un inibitore orale irreversibile della BTK approvato per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica sia naïve al trattamento sia recidivati/refrattari alla dose di 420 mg una volta al giorno. Alcuni autori, tuttavia, pensano che questo dosaggio sia inutilmente alto.

Il gruppo dell’MD Anderson ha dimostrato in precedenza che i livelli di BTK nelle cellule leucemiche dei pazienti in terapia con ibrutinib calano nel tempo e dunque ha ipotizzato che dopo il primo ciclo di trattamento, somministrato al dosaggio standard, anche dosi più basse del farmaco siano sufficienti per raggiungere un’occupazione della BTK di almeno il 95% e un’inibizione efficace del pathway del B-cell receptor (BCR) nelle cellule leucemiche, riducendo il rischio di effetti avversi e consentendo un risparmio di risorse, mantenendo intatta l’efficacia.

Per testare quest’ipotesi,i ricercatori hanno arruolato 11 pazienti con leucemia linfatica cronica e li hanno sottoposti a tre cicli di trattamento da 28 giorni con ibrutinib. Per il ciclo 1, i pazienti sono stati trattati con la dose standard dell’inibitore (420 mg/die). La dose è stata poi ridotta gradualmente a 280 mg una volta al giorno nel ciclo 2 e a 140 mg una volta al giorno nel ciclo 3. Nove pazienti hanno completato tutti i cicli di trattamento.

I ricercatori hanno effettuato prelievi di sangue in 16 momenti diversi per valutare la farmacocinetica plasmatica e intracellulare, l'occupazione della BTK e la risposta farmacodinamica nei tre cicli di trattamento.

Hanno così scoperto che i livelli plasmatici e intracellulari di ibrutinib variavano a seconda del dosaggio. Tuttavia, un'analisi dell'occupazione di BTK ha mostrato che anche durante il terzo ciclo, in media era occupato oltre il 95% della proteina; inoltre, era mantenuta l'inibizione della trasduzione del segnale a valle di BTK. Le riduzioni dei livelli della proteina fosfo-BTK (Tyr223) e dei livelli plasmatici delle chemochine CCL3 e CCL4 (che sono biomarker di risposta) sono apparse simili in tutti i cicli di trattamento.

"Questi dati di farmacocinetica e farmacodinamica dimostrano che dopo un ciclo di ibrutinib alla dose standard di 420 mg/die, si può ridurre la dose senza perdere in attività biologica" scrivono gli autori dello studio.

In particolare, aggiungono, “presi nell’insieme, questi dati suggeriscono che dosi di ibrutinib ridotte fino a 140 mg/die siano sufficienti per occupare pienamente BTK e inibirne la funzione chinasica. Poiché si ritiene che gli effetti off-target di ibrutinib non contribuiscano alla sua efficacia clinica nella leucemia linfatica cronica, è auspicabile la sperimentazione di dosi più basse per ridurre l’incidenza di effetti collaterali problematici quali la fibrillazione atriale e il sanguinamento, conservando l’efficacia”.

I risultati appena pubblicati dovranno ora essere confermati in un uno studio più ampio, che, se positivo, avrà implicazioni importanti per la pratica clinica. A questo proposito, Bose e i colleghi scrivono che: "Uno studio più ampio e completo con endpoint clinici comprendenti valutazioni formali della risposta, nonché indagini farmacocinetiche/farmacodinamiche e biopsie linfonodali nei pazienti consenzienti, è già stato pianificato ed è necessario prima che si possa considerare la riduzione della dose di ibrutinib, dopo il primo ciclo a 420 mg/die, lo standard di cura per i pazienti con leucemia linfatica cronica".

P. Bose, et al. A pilot study of lower doses of ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018; doi: 10.1182/blood-2018-06-860593
leggi