Leucemia linfatica cronica, risposta a ibrutinib meno condizionata da alcuni fattori di rischio

I fattori di rischio tipicamente associati a risultati scadenti nei pazienti con leucemia linfatica cronica/piccolo linfoma linfocitico trattati con le terapie standard sembrano avere meno rilevanza nel caso del trattamento con l'inibitore di BTK ibrutinib. Lo rivela un'analisi integrata dei dati provenienti dagli studi randomizzati di fase III RESONATE, RESONATE 2 ed HELIOS, presentata di recente a New York in occasione dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia.

I fattori di rischio tipicamente associati a risultati scadenti nei pazienti con leucemia linfatica cronica/piccolo linfoma linfocitico trattati con le terapie standard sembrano avere meno rilevanza nel caso del trattamento con l’inibitore di BTK ibrutinib. Lo rivela un'analisi integrata dei dati provenienti dagli studi randomizzati di fase III RESONATE, RESONATE 2 ed HELIOS, presentata di recente a New York in occasione dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia.

L'analisi combinata mostra che, dopo un follow-up mediano di 21 mesi, i pazienti trattati con ibrutinib hanno ottenuto una sopravvivenza libera da progressione (PFS), una sopravvivenza globale (OS), una percentuale di risposta complessiva (ORR) e una percentuale di risposta completa (CRR) migliori rispetto ai pazienti trattati con i farmaci di confronto e, nei pazienti trattati con ibrutinib, i risultati non sono apparsi diversi a seconda dei fattori genomici avversi analizzati, ha riferito Thomas J. Kipps, della University of California di San Diego.

Nel lavoro sono stati combinati i dati relativi a 1210 pazienti, di cui 620 trattati con ibrutinib, e si sono confrontati gli outcome riguardanti la presenza o l'assenza di mutazioni delle IGHV, della delezione del cromosoma 11q (del [11q]), della trisomia 12 e di un cariotipo complesso.

Kipps ha spiegato che i tre studi erano ben confrontabili tra loro, ma differivano in termini di numero di terapie già fatte dai pazienti. Inoltre, nell'analisi non è stato preso in esame l'effetto della delezione 17p, in quanto solo lo studio RESONATE aveva arruolato pazienti con questa delezione.

Nello studio RESONATE, ibrutinib si è dimostrato superiore a ofatumumab in pazienti con leucemia linfatica cronica/piccolo linfoma linfocitico recidivata/refrattaria, mentre nel RESONATE 2, ibrutinib si è dimostrato superiore a clorambucile in pazienti naïve al trattamento; nell’HELIOS, invece, la combinazione di ibrutinib con bendamustina e rituximab si è dimostrata superiore alla doppietta bendamustina-rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica/piccolo linfoma linfocitico recidivati/refrattari.

Nella nuova analisi multivariata dei dati combinati di questi studi, che ha tenuto conto dei quattro fattori di rischio genomici, l'età, il sesso, il performance status ECOG, la citopenia, il livello della lattato deidrogenasi (LDH), la malattia bulky e il numero di terapie precedenti, nei pazienti trattati con ibrutinib solo aver già fatto una o più terapie rispetto a non averne fatta nessuna e averne fatte due o più rispetto ad averne fatta una in precedenza è risultato associato a una PFS e un’OS più brevi, con una tendenza verso la significatività statistica.
Invece, nei pazienti trattati con il farmaco di confronto, la presenza di IGHV non mutate, della delezione 11q e di un cariotipo complesso, il sesso maschile, l’aver già fatto due o più terapie e la presenza di malattia bulky sono risultati associati a una PFS significativamente inferiore, mentre l’avere un cariotipo complesso, il sesso maschile, la malattia bulky, un performance status ECOG maggiore di 1 e la LDH elevata sono risultati associati a un’OS significativamente inferiore.

"Ora bisogna discutere su quale sia il significato di questo dato e come possa essere inquadrato nella nostra idea di terapie di prima linea" ha detto Kipps, che è uno degli autori di entrambi gli studi RESONATE.

Nell'analisi univariata dei dati dei pazienti trattati con ibrutinib, la presenza di IGHV non mutate, della delezione 11q, della trisomia 12 e di un cariotipo complesso generalmente non è risultata associata a una PFS, un’OS, un’ORR o una CRR più basse.

L’OS è risultata del 78% nel sottogruppo con IGHV non mutate e 84% in quello senza IGHV non mutate, rispettivamente dell'82% e 80% in quelli con e senza trisomia 12 e rispettivamente del 77% e 78% in quelli con e senza cariotipo complesso.

Sempre nei pazienti trattati con ibrutinib, l'ORR, per esempio, è risultata comparabile in presenza e in assenza di IGHV non mutate (90% contro 89%), così come la CRR (rispettivamente 29% contro 26%).

Invece, l'ORR è risultata rispettivamente dell'85% e 91% in presenza e in assenza della trisomia 12, mentre la CRR è risultata rispettivamente del 33% e 22%.

In presenza e in assenza di cariotipo complesso, l'ORR è risultata rispettivamente dell'88% e 89%, mentre la CRR rispettivamente del 18% e 24%.

In presenza e in assenza della delezione 11q, l’ORR è risultata rispettivamente del 91% e del 90% mentre la CRR rispettivamente del 22% e 27%.

L'unica differenza che ha raggiunto la significatività statistica è stata quella relativa alla CRR in presenza di trisomia 12, a favore della presenza della trisomia 12.

È interessante notare, ha rilevato Kipps, che i pazienti trattati con ibrutinib portatori della delezione 11q hanno mostrato una tendenza verso una PFS e un’OS più lunghe rispetto a quelli privi di questa delezione.

La PFS a 36 mesi è risultata del 74% in presenza della delezione 11q e 68% in l'assenza della delezione (HR 0,73 contro 1,88 nei pazienti trattati con la terapia di confronto), mentre l’OS a 42 mesi è risultata rispettivamente dell’80% e 78% (HR 0,73).

"I pazienti con cariotipo complesso hanno dato risultati un po' sorprendenti, che credo richiedano ulteriori analisi" ha detto il ricercatore, spiegando che il cariotipo complesso è risultato in effetti associato a una PFS più breve nei pazienti del braccio di confronto e che questo dato è in contrasto con dati precedenti.

I risultati suggeriscono che i pazienti trattati con ibrutinib portatori della trisomia 12, per ragioni poco chiare, hanno una CRR significativamente maggiore, ma una PFS o un’OS non significativamente superiori rispetto a quelli senza trisomia 12.

"È anche interessante ... che la presenza di IGVH non mutate, della delezione 11q o di un cariotipo complesso siano fattori prognostici sfavorevoli nei pazienti trattati con i trattamenti di confronto, ma non necessariamente in quelli trattati con una terapia a base di ibrutinib" ha affermato Kipps.

Inoltre, sebbene uno studio preliminare di fase II su pazienti fortemente pretrattati abbia suggerito che la presenza della delezione 11q possa avere un effetto prognostico negativo sulla PFS, questo dato potrebbe non essere dimostrato nei pazienti che hanno fatto meno linee di terapia in precedenza.

I risultati suggeriscono che i fattori di rischio genomici associati a scarsi risultati nel caso della chemoimmunoterapia iniziale potrebbero essere meno importanti nei pazienti trattati con ibrutinib. "Penso che questo sia importante, perché potrebbe trasformare un fattore prognostico in un fattore predittivo, vale a dire, un fattore predittivo di risultati sfavorevoli con un dato tipo di terapia rispetto a un valore prognostico negativo in generale" ha concluso l’autore.

T. Kipps, et al. Outcomes of Ibrutinib-­‐Treated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Leukemia With High-­‐Risk Prognostic Factors in an Integrated Analysis of 3 Randomized Phase 3 Studies. iwCLL 2017.