Leucemia linfatica cronica, risultati promettenti in prima linea con ibrutinib più chemioimmunoterapia standard

In pazienti con leucemia linfatica cronica, l'aggiunta dell'inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib a una chemoimmunoterapia standard, il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab), in prima linea, ha portato a una negatività della malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo nell'83% dei casi, in uno studio di fase II presentato ad Atlanta durante l'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASH).

In pazienti con leucemia linfatica cronica, l'aggiunta dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib a una chemoimmunoterapia standard, il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab), in prima linea, ha portato a una negatività della malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo nell’83% dei casi, in uno studio di fase II presentato ad Atlanta durante l’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASH).

L'alta percentuale di negatività dell’MRD si è riscontrata in tutte le categorie di rischio e 13 pazienti sui 35 valutati (il 37%) hanno mostrato una risposta completa in aggiunta all’MRD-negatività 2 mesi dopo il trattamento con il regime FCR.

"La percentuale di negatività dell’MRD del midollo osseo è superiore a quella ottenuta con qualsiasi regime precedente di prima linea in tutti i gruppi di rischio" ha detto il primo autore dello studio, Matthew S. Davids, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, aggiungendo che le risposte si sono approfondite nel tempo sia nei pazienti con IGHV mutate sia in quelli con IGVH non mutate, “a suggerire che il mantenimento con ibrutinib offre un beneficio”.

Davids ha anche riferito che sono in corso studi di correlazione ed è in corso l’arruolamento di nuovi pazienti in una coorte di espansione nella quale si sta valutando la possibilità di interrompere la terapia nei pazienti con MRD negativa nel midollo osseo dopo 2 anni di mantenimento con ibrutinib.

Il regime FCR è in grado di portare a una sopravvivenza libera da malattia prolungata molti pazienti con leucemia linfatica cronica con IGHV mutate, mentre quelli con IGVH non mutate tipicamente hanno risposte meno durature. Inoltre, solo il 20% dei pazienti ottiene una risposta completa con MRD negativa.

In un precedente studio randomizzato su 800 pazienti, il regime FCR ha mostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo regime FC, associandosi a un’OS mediana di 86 mesi.

L’inibitore di BTK ibrutinib ha mostrato una tollerabilità e un'attività eccellenti come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica indipendentemente dai gruppi di rischio e dallo stato delle IGHV.

Inoltre, un precedente studio randomizzato ha mostrato un'associazione significativa tra lo stato dell’MRD del midollo osseo e l’OS, suggerendo che il raggiungimento della negatività dell’MRD è un prerequisito per la guarigione, ha spiegato Davids.

In una piccola casistica, ibrutinib somministrato in combinazione con la chemoimmunoterapia si è dimostrato attivo e ben tollerato in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati/refrattari. Tutti e tre i pazienti trattati con ibrutinib ed FCR (regime iFCR) hanno ottenuto risposte complete durature, due delle quali risultate associate alla negatività dell’MRD.

"Abbiamo ipotizzato che con il regime iFCR avremmo potuto aumentare la percentuale di risposte complete con MRD negativa nel midollo osseo. Il nostro obiettivo è aumentare il potenziale curativo del regime FCR per i pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, compresi quelli con marcatori di malattia ad alto rischio" ha detto Davids.

L'autore e i colleghi hanno quindi avviato uno studio multicentrico di fase II, tuttora in corso, in cui si sta valutando il regime iFCR in pazienti con leucemia linfatica cronica giovani e ‘fit’, non trattati in precedenza. L'endpoint primario del trial è la percentuale di risposta completa con negatività della MRD nel midollo osseo 2 mesi dopo il completamento del regime FCR, mentre gli endpoint secondari sono le percentuali di risposta, la PFS e la sicurezza e tollerabilità.

Il protocollo di trattamento è iniziato con una settimana di ibrutinib 420 mg/die, seguita dal trattamento con il regime iFCR, con dosi standard di FCR, per un massimo di 6 cicli. I partecipanti sono stati quindi sottoposti a una terapia di mantenimento con ibrutinib fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

La risposta è stata valutata dopo tre cicli di iFCR, quindi 2 mesi dopo l'ultima somministrazione di FCR (per la valutazione dell’endpoint primario) e successivamente ogni 6 mesi.

L'età mediana dei 35 pazienti arruolati finora è di 55 anni. Nel complesso, quattro pazienti sono risultati portatori della delezione 17p, 9 della delezione 11q, sei della trisomia 12, 17 della delezione 13q e cinque hanno una genetica normale. Inoltre, due terzi dei pazienti hanno IGHV non mutate e il 60% dei pazienti aveva una malattia in stadio Rai III/IV al momento dell'arruolamento.

Tutti i 35 pazienti trattati con il regime iFCR hanno ottenuto una risposta obiettiva, per cui la percentuale di risposta obiettiva è risultata del 100%, e 14 pazienti (il 40%) hanno mostrato una risposta completa con o senza recupero ematologico al momento della valutazione dell'endpoint primario, percentuale che è salita al 63% come miglior risposta.

Il 37% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa con MRD negativa nel midollo osseo al momento della valutazione dell'endpoint primario, percentuale che è salita al massimo al 57% durante il mantenimento con ibrutinib post-FCR.

Il trattamento con il regime iFCR ha portato alla negatività dell’MRD nel midollo osseo 28 pazienti su 35 (il 77%) al momento della prima valutazione, percentuale che è aumentata fino a un massimo dell'83% (29 pazienti su 35) al momento della valutazione della migliore risposta.

Il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta è risultato di 95 giorni. Davids ha anche sottolineato che 20 pazienti su 22 (il 91%) che hanno ottenuto una risposta completa sono risultati anche MRD-negativi nel midollo osseo, così come 9 pazienti su 13 con risposte parziali.

I pazienti che hanno iniziato il mantenimento con ibrutinib dopo il regime FCR sono stati 31 e dopo un follow-up mediano di 21 mesi, nessun paziente è deceduto o ha mostrato una progressione della malattia.

La tossicità del regime iFCR è risultata coerente con le tossicità note di ibrutinib e del regime FCR, ha riferito Davids.
Le tossicità non ematologiche di grado 3/4 sono state neutropenia (29%) e trombocitopenia (26%), mentre le tossicità non ematologiche di qualsiasi grado manifestatesi in oltre il 15% dei pazienti sono state nausea (71%), ecchimosi (43%), rash (43%), affaticamento (37%) e diarrea di grado 1 (26%).

Sulla base dei risultati iniziali promettenti, gli sperimentatori hanno avviato uno studio di espansione con 50 pazienti e sulla base dei risultati presentati ad Atlanta hanno fatto diverse modifiche al protocollo. I pazienti con MRD negativa nel midollo osseo interromperanno il trattamento dopo 2 anni di mantenimento con ibrutinib, quelli che torneranno ad essere MRD-positivi dopo la sospensione riprenderanno il trattamento con l’inibitore e i pazienti con la delezione 17p saranno esclusi.

L'arruolamento in questo nuovo studio è iniziato in aprile, e da allora sono stati inseriti 30 pazienti. Cinque pazienti hanno scelto di sospendere ibrutinib, ma nessuno ha recidivato.

M.S. Davids, et al. A multicenter, phase ii study of ibrutinib plus FCR (iFCR) as frontline therapy for younger CLL patients. ASH 2017; abstract 496.
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