Leucemia linfatica cronica, umbralisib pił ublituximab migliora la sopravvivenza senza malattia  in pazienti naive e pretrattati

Oncologia-Ematologia

La combinazione dell'inibitore di PI3K-delta umbralisib e dell'anticorpo monoclonale anti CD20 ublituximab (conosciuta anche come regime U2) ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a obinotuzumab pił clorambucil in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria o non pretrattati, secondo i risultati di un trial di fase III denominato UNITY-CLL.

La combinazione dell’inibitore di PI3K-delta umbralisib e dell’anticorpo monoclonale anti CD20 ublituximab (conosciuta anche come regime U2) ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a obinotuzumab più clorambucil in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria o non pretrattati, secondo i risultati di un trial di fase III denominato UNITY-CLL.

I dati sono stati resi noti attraverso un comunicato stampa da TG Therapeutics, l’azienda che sta sviluppando i due farmaci.

Un comitato indipendente di revisione dello studio ha determinato che la combinazione U2 senza chemioterapia ha indotto un miglioramento statisticamente significativo della PFS (P<0,0001), e ha raccomandato l’interruzione anticipata del trial.

"E' estremamente gratificante osservare i risultati di questo studio importante che valuta la combinazione di umbralisib e ublituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica, sia in prima linea, che recidivante/refrattaria. Si tratta del primo studio di fase III ad avere esito positivo con un regime basato su PI3K-delta in una popolazione di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, anche non trattati in precedenza", ha dichiarato John Gribben, professore di oncologia medica del Barts Cancer Institute, nel Regno Unito e autore dello studio. La leucemia linfatica cronica è una malattia incurabile che necessita di nuove opzioni di trattamento”.

Lo studio di fase III UNITY-CLL
Il trial ha arruolato pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria o naive al trattamento, randomizzati a ricevere ublituximab in monoterapia; umbralisib in monoterapia; la combinazione dei farmaci (regime U2); o obinutuzumab più clorambucil. Il disegno dello studio ha permesso l’interruzione del trattamento con i farmaci in monoterapia dopo i risultati positivi ottenuti con il regime U2. La randomizzazione è quindi proseguita con soli due gruppi di trattamento: regime U2 e obinutuzumab più clorambucil. Complessivamente, lo studio ha arruolato 420 pazienti per questi due bracci, di cui circa il 60% naive al trattamento e il 40% recidivanti/refrattari.

Umbralisib
La via di segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) è essenziale nello sviluppo e nella maturazione di queste cellule ed è coinvolta nella linfomatogenesi; PI3K è un componente intermedio della via di BCR, fondamentale per la sopravvivenza della cellula B.
Umbralisib, piccola molecola di ultima generazione per uso orale, è un inibitore selettivo di PI3K, con un’affinità maggiore per l’isoforma PI3K-delta, e di CK1-epsilon.

Ublituximab
Ublituximab , sviluppato da TG Therapeutics , è un mAb progettato per colpire l'antigene CD20 dei linfociti B maturi, portando all'eliminazione di queste cellule immunitarie dal sangue e dal sistema nervoso centrale.

Altre combinazioni con umbralisib e ublituximab
Varie combinazioni con umbralisib e/o ublituximab hanno mostrato un'attività promettente nella leucemia linfatica cronica. Ad esempio, il regime pembrolizumab più umbralisib e ublituximab ha raggiunto un tasso di risposta del 90% nei pazienti con la malattia recidivante/refrattaria. Nove pazienti su 10 con leucemia linfatica cronica trattati con la tripletta hanno ottenuto una risposta, tra cui una risposta completa (CR) e 8 risposte parziali (PR), secondo i dati di uno studio di fase I/II presentato al meeting annuale ASH 2018.

Inoltre, uno studio di fase I/II ha mostrato che la combinazione di umbralisib, ublituximab e venetoclax ha indotto un tasso di CR del 44% nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria. Alla fine di 12 cicli di trattamento con il regime, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era del 100%, con un tasso di CR del 44%. Tutti i pazienti erano negativi al test per la malattia minima residua (MRD) nel sangue periferico. Nel midollo osseo, il 78% era MRD-negativo (<0,01%) e il 22% era MRD intermedio (0,01% a 1,0%). In un periodo medio di follow-up di 6,4 mesi (range, 0,7-19,0+), nessun paziente aveva mostrato una progressione della malattia.

Infine, la combinazione di ublituximab e ibrutinib ha migliorato la PFS, rispetto al solo ibrutinib, nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria ad alto rischio nello studio di fase III GENUINE. L'ORR era del 78% con la combinazione dei farmaci, con un tasso di CR del 7%, rispetto a un ORR del 45% nel braccio ibrutinib in monoterapia dove non sono state osservate CR. Inoltre, il 19% dei pazienti nel braccio ublituximab era MRD negativo contro il 2% dei pazienti trattati con il solo ibrutinib. Complessivamente, il 66% dei pazienti ha avuto una diminuzione >75% delle dimensioni dei linfonodi con ublituximab più ibrutinib, rispetto al 52% trattati con ibrutinib in monoterapia.